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Deupracitiib（BMS-986165）是一種氘代小分子TYK2抑制劑，可用于治療多種自身免疫性疾病，如銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎以及強(qiáng)直性脊柱炎等。目前已報(bào)道第一代合成Deupracitiib如圖1所示，該生產(chǎn)工藝共9步反應(yīng)，總收率為3 10%。

(資料圖)

圖1

從商業(yè)合成的角度看，第一代合成路線具有以下顯著缺點(diǎn)：

原料2（2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯）價(jià)格昂貴，并且該原料是最長(zhǎng)路線的起始物料。另一方面，由于化合物5的三唑甲基化區(qū)域選擇性差導(dǎo)致苯胺片段7的總體收率適中（26%）。

三氘甲基酰胺合成收率低，主要由于中間體10容易分解。另一方面需要大量?jī)r(jià)格昂貴的三氘甲胺，增加了生產(chǎn)成本。

由于API化合物1中含有較多氮原子，可以與金屬發(fā)生螯合作用，而該生產(chǎn)工藝最后一步是鈀催化反應(yīng)，使得除鈀工作難度增大，需要經(jīng)過(guò)多步處理，從而降低了最終收率。

鑒于此，開(kāi)發(fā)新的商業(yè)化路線合成Deupracitiib將具有重要意義和價(jià)值。近期，Treitler團(tuán)隊(duì)在Org. Process Res. Dev.期刊發(fā)表了介紹Deupracitiib商業(yè)化生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)的文章[1]。

首先研究人員通過(guò)逆合成分析，設(shè)想化合物1的中心雙氨基?；鶉}嗪核心可以通過(guò)三個(gè)離去基團(tuán)的順次親核取代反應(yīng)來(lái)構(gòu)建三個(gè)新的C N鍵。基于這樣的設(shè)想，首先需要探索的問(wèn)題是三個(gè)碳氮鍵的構(gòu)建順序。從化合物的成本（CD3NH2 7 > 14）角度來(lái)看，理想的合成路線是將三氘甲胺的酰胺化反應(yīng)放在最后一步。相較于第一代生產(chǎn)工藝中在早期使用CD3NH2，該方案大大降低了生產(chǎn)成本；另一方面，也有效控制了金屬殘留問(wèn)題，因?yàn)樽詈笠徊綄⑹切纬甚０锋I的過(guò)程，不再需要金屬鈀催化劑。關(guān)于噠嗪C N鍵的形成，早期實(shí)驗(yàn)室研究表明，化合物15的類似物在C4位置表現(xiàn)出比C6位置更高的親核取代反應(yīng)活性；因此，研究人員在開(kāi)發(fā)新的商業(yè)化路線過(guò)程中首先是合成苯胺片段7，其次是環(huán)丙烷甲酰胺片段14，最后是三氘甲基酰胺（如圖2）。

圖2

在掌握了一般合成策略的情況下，研究人員開(kāi)始了具體合成路線的設(shè)計(jì)。首先，研究人員利用商品化的二羥基噠嗪羧酸酯8作為起始物料，通過(guò)如圖3所示路線，從原料8得到低熔點(diǎn)固體18。在堿性條件下，中間體18和化合物7發(fā)生芳香親核取代反應(yīng)以良好的收率得到化合物19。但在該路線的第三步反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)鈀催化化合物19與環(huán)丙烷甲酰胺14的酰胺化反應(yīng)只能在相對(duì)苛刻的條件下進(jìn)行（強(qiáng)堿、高溫）。但在該條件下，底物中的酯官能團(tuán)無(wú)法兼容，會(huì)發(fā)生水解得到伯酰胺20和羧酸21。

圖3

另一方面，考慮到酯18是一種很難分離的低熔點(diǎn)固體，并且在后續(xù)合成工藝路線中最終需要將其水解成羧酸，研究人員決定將酯的水解提前，因此又設(shè)計(jì)了如圖4所示路線。

圖4

在設(shè)計(jì)了上述路線后，接下來(lái)的工作主要是各片段的具體合成工藝開(kāi)發(fā)和優(yōu)化。在第一代生產(chǎn)工藝中需要從價(jià)格昂貴的2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯2經(jīng)過(guò)五步合成苯胺片段7，而且由于三唑甲基化步驟受到區(qū)域選擇性差的困擾，總收率適中。因此需要重新設(shè)計(jì)路線來(lái)避免三唑甲基化反應(yīng)。研究人員通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)腈可以作為合適的前體官能團(tuán)。因此，設(shè)想由2-甲氧基-3-硝基苯甲腈兩步合成化合物7。然而，化合物25與它的酯類似物2具有相同的高成本。為了避免對(duì)起始物料成本的擔(dān)憂，需要尋找一種較便宜的原料。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)只要芳香環(huán)的更具反應(yīng)性的對(duì)位（相對(duì)于甲氧基）被取代，所需的硝基可以通過(guò)親電芳香取代反應(yīng)而區(qū)域選擇性地被引入。因此，化合物28被確定為最初的起始原料（如圖5）。盡管它的使用使合成路線增加一步，但化合物28比25或2的價(jià)格便宜近一個(gè)數(shù)量級(jí)。

圖5

首先研究人員發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)堿如叔丁醇鉀的存在下，N-甲基甲酰肼可以和化合物28在低溫0 ℃下直接轉(zhuǎn)化為3-甲基-1,2,4-三唑27（如圖6）。

圖6

27在大多數(shù)有機(jī)溶劑中是具有高溶解度的低熔點(diǎn)固體，最初處理27是通過(guò)HCl甲醇溶液，發(fā)現(xiàn)鹽酸鹽27-01可以以高收率和優(yōu)異的純度被分離。然而，在接下來(lái)硝化步驟中發(fā)現(xiàn)生成了難以清除的雜質(zhì)：過(guò)氯化合物36（如圖7）。從機(jī)理上分析，這種雜質(zhì)可能是通過(guò)27的親電氯化，然后硝化形成。為了解決該問(wèn)題，研究人員采用硫酸氫鹽27-02代替鹽酸鹽27-01，最終得到純度＞99%的化合物26。

圖7

制備片段7的最后一步，是化合物26在氫氣和鈀碳作用下實(shí)現(xiàn)氫化/氫解反應(yīng)（如圖8）。

圖8

另一方面，研究人員在開(kāi)發(fā)和優(yōu)化苯胺片段7合成的同時(shí)，也對(duì)二氯噠嗪甲酸酯22的合成進(jìn)行了方法開(kāi)發(fā)和優(yōu)化。為了降低合成成本，研究人員沒(méi)有直接利用市售價(jià)格昂貴的二羥基噠嗪8和二氯噠嗪18作為反應(yīng)前體，而是通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研利用低成本的起始原料41和42發(fā)生重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)得到重氮中間體43，隨后使用三丁基膦和水還原生成相應(yīng)的腙。腙在酸性條件下進(jìn)行內(nèi)酰胺化，最后從乙腈中重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物8（如圖9）。4-乙酰氨基苯磺酰胺44是重氮化反應(yīng)中的副產(chǎn)物，在乙腈中的溶解度差，很容易通過(guò)過(guò)濾去除。

圖9

二羥基噠嗪8經(jīng)過(guò)雙脫氧氯化反應(yīng)可以得到二氯噠嗪18，但反應(yīng)過(guò)程會(huì)有二聚體47和48兩個(gè)副產(chǎn)物生成（如圖10）。但幸運(yùn)的是，二聚化過(guò)程可以通過(guò)使用極性更強(qiáng)的反應(yīng)溶劑（環(huán)丁砜）和添加三乙胺來(lái)抑制，從而使二聚體的含量降低至約2%。另外，在淬滅過(guò)程中，由于化合物18的水解會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)49-53，為了去除這些雜質(zhì)，研究人員進(jìn)行了大量而細(xì)致的工作，最后發(fā)現(xiàn)通過(guò)控制淬滅操作的溫度和時(shí)間，以及淬滅溶劑的滴加順序，可以有效控制雜質(zhì)含量。

圖10

在完成化合物18的合成后，接下來(lái)需要將18的乙酯水解成相應(yīng)的羧酸22。早期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)游離噠嗪羧酸不穩(wěn)定，即使在室溫條件下也會(huì)發(fā)生自發(fā)脫羧。因此需要將其水解成羧酸鹽形式，研究人員對(duì)相應(yīng)的鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽進(jìn)行了探究，發(fā)現(xiàn)鋰鹽具有最佳的物理性質(zhì)：一水合鋰鹽是一種穩(wěn)定、不吸濕的晶體固體，具有理想的溶解性。于是研究人員利用溴化鋰，水和DIPEA來(lái)實(shí)現(xiàn)化合物18的水解（如圖11）。另外由于產(chǎn)物在10:1乙腈/水反應(yīng)混合物中的溶解度非常低，因此可以通過(guò)過(guò)濾以高產(chǎn)率直接分離。

圖11

接下來(lái)，研究人員考察了22-02和7之間的芳香親核取代反應(yīng)，通過(guò)大量條件篩選，最終發(fā)現(xiàn)利用1當(dāng)量的Zn(OAc)2可以以90-94%的收率和98.3-99.0%的純度得到目標(biāo)產(chǎn)物23-02（如圖12）。就兩種反應(yīng)物的化學(xué)計(jì)量而言，22-02的用量略有過(guò)量（1.2當(dāng)量），主要原因是過(guò)量的22-02更容易清除；另一方面，化合物7更容易變質(zhì)。

圖12

在第一代生產(chǎn)工藝中，API步驟是利用鈀催化化合物13與環(huán)丙烷甲酰胺14的C N偶聯(lián)反應(yīng)。因此，用于該轉(zhuǎn)化的反應(yīng)條件也可用于羧酸鋅23-02和環(huán)丙烷甲酰胺14之間類似偶聯(lián)反應(yīng)。研究人員對(duì)該反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)篩選發(fā)現(xiàn)Josiphos類二茂鐵基配體（特別是SL-J002和SL-J009）比DCyPF具有更好的配位效果。另外，如之前已報(bào)道鈀催化C N偶聯(lián)反應(yīng)中提到的無(wú)機(jī)堿的表面積可能影響反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，因此當(dāng)磷酸鉀作為堿時(shí)，需要將其研磨至顆粒更小的粉末，從而有利于獲得更高的轉(zhuǎn)化率，但由于其高吸濕性并不適用于商業(yè)合成。最終，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)環(huán)丙烷甲酰胺14的化學(xué)計(jì)量增加到2.5當(dāng)量時(shí)，C N偶聯(lián)的速率增加，并能夠使用K2CO3作為堿。在進(jìn)一步優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)使用甲苯/NMP混合溶劑體系，有利于收率和純度的提高。但該條件只能在4kg的范圍內(nèi)成功實(shí)施，因此需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期商業(yè)化的工藝。

研究人員通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)DBU和K2CO3的組合不僅使23-02完全溶解，而且與單獨(dú)使用任一種堿相比，反應(yīng)速度明顯更快。在確定堿的最佳組合后，又對(duì)配體進(jìn)行了篩選，與SL-J002以及所有其他測(cè)試的配體相比，SL-J009能夠更大程度地減少鈀催化劑負(fù)載。關(guān)于鈀源，PdCl2(MeCN)2、[(Allyl)PdCl]2和Pd(OAc)2都能催化該反應(yīng)發(fā)生?？紤]到成本、實(shí)用性和穩(wěn)定性，選擇Pd(OAc)2進(jìn)行優(yōu)化并應(yīng)用于商業(yè)合成工藝（如圖13）。

圖13

商業(yè)化生產(chǎn)工藝的最后一步是羧酸鋅24-02和三氘甲胺反應(yīng)形成酰胺鍵。研究人員通過(guò)系列條件篩選首先確定的反應(yīng)條件是使用PyBroP作為活化劑，NMI作為堿，以及NMP/乙腈的混合溶劑體系。然而，當(dāng)使用PyBroP作為活化劑時(shí)，始終會(huì)形成不同含量的吡咯烷酰胺副產(chǎn)物61（如圖14），因此需要尋找新的活化試劑，以滿足商業(yè)化生產(chǎn)需求。

圖14

于是研究人員對(duì)早期優(yōu)化工作中使用的偶聯(lián)試劑HATU和EDC/HOBt進(jìn)行了重新考察。當(dāng)使用HATU時(shí)，未觀察到吡咯烷酰胺雜質(zhì)61；而是形成了二甲基酰胺雜質(zhì)62（如圖15）。同時(shí)，EDC/HOBt實(shí)驗(yàn)表明，該反應(yīng)中不會(huì)產(chǎn)生新的雜質(zhì)，因此決定采用EDC作為最終工藝的偶聯(lián)試劑。

圖15

通過(guò)以上工藝開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，研究人員最終確立了如下生產(chǎn)路線（如圖16）。相較于第一代合成工藝，該路線原子經(jīng)濟(jì)性高，通過(guò)最后一步引入CD3NH2，以最大限度地利用這種昂貴的物料，節(jié)約了成本;降低了生產(chǎn)中的危險(xiǎn)性，未使用第一代合成工藝中的危險(xiǎn)試劑（肼、碘甲烷和LiHMDS)；所有反應(yīng)步驟均在 10至70℃之間進(jìn)行，無(wú)高溫和超低溫反應(yīng)；催化劑用量少，兩個(gè)催化步驟分別使用0.4和0.75mol% Pd；更安全的溶劑和助劑，未使用鹵化溶劑；API步驟未使用金屬催化，減少了金屬殘留問(wèn)題。

圖16

在本文中，研究人員開(kāi)發(fā)了一種高效合成Deupracitiib的方法，該方法共八步反應(yīng)。首先，通過(guò)開(kāi)發(fā)新的、溫和的條件為1-甲基-3-芳基三唑的合成提供了一種新的路線，可以最大限度地降低反應(yīng)成本，最后又同時(shí)實(shí)現(xiàn)了工藝改進(jìn)和可持續(xù)目標(biāo)。

參 考 文 獻(xiàn)

1. Treitler, D. S.; Soumeillant, M. C.; Simmons, E. M.; Lin, D.; Inankur, B.; Rogers, A. J.; Dummeldinger, M.; Kolotuchin, S.; Chan, C.; Li, J.; Freitag, A.; Gonzalez, F. L.; Smith, M. J.; Sfouggatakis, C.; Wang, J.; Benkovics, T.; Deerberg, J.; Simpson, J. H.; Chen, K.; Tymonko, S. Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1202-1222.