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北京時間2023年6月11日，由美中抗癌協(xié)會（USCACA）與中國抗癌協(xié)會腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會聯(lián)合主辦的“攜手抗癌丨Anti-cancer Together (ACT) online forum of special topics系列線上活動”第九期精彩來襲！

【資料圖】

本次第九期活動特別邀請華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院黃亞非教授擔(dān)任會議主持，羅格斯大學(xué)（Rutgers University）劉東方教授受邀進(jìn)行了“NK細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用與進(jìn)展”的主題報告?，F(xiàn)整理會議報告與討論精要，以饗讀者。

主題報告

NK細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用與進(jìn)展

01

NK細(xì)胞基本免疫生物學(xué)

自然殺傷(NK)細(xì)胞來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，是與T細(xì)胞、B細(xì)胞并存的一類重要的白細(xì)胞。NK細(xì)胞是如何被發(fā)現(xiàn)的？在1975年來自歐美的免疫學(xué)家分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞，他們是瑞典的Kiessling教授和美國國立衛(wèi)生研究院國立癌癥研究所的Herberman教授，開啟了針對NK細(xì)胞探索的時代。

對于NK細(xì)胞基本免疫生物學(xué)，劉東方教授在報告中將其概括為以下三大關(guān)鍵詞：一個假說、兩大受體、三大功能。

一個假說

“丟失自我（missing-self）這一假說是1986年由Klas Karre提出，該假說認(rèn)為NK細(xì)胞一般不對正常組織發(fā)起攻擊，是由于自身MHCI類分子在體內(nèi)絕大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá)，而正常組織和NK細(xì)胞之間有受體相互識別，只要識別成功，正常組織就處于安全狀態(tài)，不會被攻擊和殺傷；但當(dāng)機(jī)體處于病毒感染、腫瘤發(fā)生等病態(tài)情況下，正常的受體被丟失以后，就丟掉了重要的標(biāo)識，在NK細(xì)胞眼里，就成為了一個不正常的細(xì)胞，就會發(fā)起攻擊。這也就為NK細(xì)胞如何識別“自己”、排除“異己”作出了解釋。

兩大受體

NK 細(xì)胞表達(dá)兩類受體：一類是激發(fā)NK細(xì)胞殺傷作用的受體稱為殺傷細(xì)胞活化受體（KAR）；另一類是抑制NK細(xì)胞殺傷作用的受體稱為殺傷細(xì)胞抑制受體（KIR）。通過正向和負(fù)向兩大信號通路是否占主導(dǎo)作用以決定NK細(xì)胞是否發(fā)揮殺傷活性，從而使得自身組織細(xì)胞不被破壞或?qū)е虏《靖腥炯?xì)胞和腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡。

三大功能

NK細(xì)胞主要通過三種途徑殺傷靶細(xì)胞：

第一，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性cytotoxicity。其可釋放殺傷活性介質(zhì)，比如穿孔素和絲氨酸酯酶（即顆粒酶），直接殺傷細(xì)胞；第二，NK細(xì)胞同時還可以分泌一些細(xì)胞因子和趨化因子，例如IFN-γ等，從而喚起其他的免疫學(xué)反應(yīng)；第三，NK細(xì)胞還能夠與腫瘤細(xì)胞表面的抗體相結(jié)合，建立適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。

以上三個主要功能具有兩方面的共同點(diǎn)，就是細(xì)胞自然殺傷（Natural Cytotoxicity）和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）。

02

NK細(xì)胞臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)分享

在這一環(huán)節(jié)的報告中，劉東方教授著重分享了其團(tuán)隊圍繞NK細(xì)胞臨床應(yīng)用展開的多方面探索與收獲。

免疫突觸質(zhì)量預(yù)測免疫治療的療效

縱觀當(dāng)前CAR-T和CAR-NK治療的發(fā)展，已有成功療法獲批用于腫瘤患者的臨床實(shí)踐，并且CAR-T產(chǎn)品與治療患者的規(guī)模都將會逐年上升。不過在其中我們也觀察到面臨一定程度的挑戰(zhàn)，例如10%~36%接受了CAR-T治療后無效，甚至60%的患者沒有持續(xù)緩解。因此，“如何能夠在面臨多樣的CAR-T產(chǎn)品與巨大的患者需求時，臨床醫(yī)生能夠選出最合適的CAR-T用于最合適的患者？”這樣的問題就擺到了我們面前。

為此，劉東方教授團(tuán)隊于2018年首先提出了“免疫突觸質(zhì)量”的概念，隨后開展了大量的研究驗(yàn)證免疫突觸質(zhì)量與臨床免疫治療療效的相關(guān)性。

當(dāng)然，有了這樣的伴隨診斷工具，就能夠讓腫瘤醫(yī)生更好地將合適的治療方案用于合適的患者。劉東方教授也在報告中列舉了免疫突觸質(zhì)量的臨床應(yīng)用場景。

場景一

通過免疫突觸質(zhì)量評分，篩選出用于CAR構(gòu)建體的最佳抗體，以供未來臨床試驗(yàn)與臨床實(shí)踐應(yīng)用。

場景二

篩選出最好的CAR產(chǎn)品與生產(chǎn)流程，從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐中治療藥物與治療方案的優(yōu)化選擇。

場景三

對臨床醫(yī)生來講，能夠?qū)AR-T治療有效或無效的患者篩選出來，并預(yù)測治療毒性，從而避免讓患者接受無效治療、節(jié)省治療費(fèi)用。

場景四

還有一種場景就是針對一例患者來講，在其疾病發(fā)展過程當(dāng)中評估其治療的效果，來指導(dǎo)下一步用藥方案的制定。

CAR-NK擴(kuò)增

劉教授團(tuán)隊針對NK細(xì)胞和CAR-NK擴(kuò)增方面也展開了探索。通過創(chuàng)新地使用轉(zhuǎn)基因221-mlL-21飼養(yǎng)細(xì)胞擴(kuò)增系統(tǒng)進(jìn)行擴(kuò)增，由此，生產(chǎn)了很多純度較高CD19-CAR-NK細(xì)胞。后續(xù)，團(tuán)隊還將制備好的CD19-CAR-NK細(xì)胞用于動物實(shí)驗(yàn)，顯示能夠較既往常用的CAR-NK細(xì)胞效果更好，相信這也將極大地支持NK免疫療法的臨床應(yīng)用。

將CD147-CAR-NK用于實(shí)體瘤

此外，針對當(dāng)前肝細(xì)胞癌免疫治療有效率仍不高、很多肝癌患者仍缺乏有效治療藥物的局面，團(tuán)隊開發(fā)了CD147-CAR-NK用于肝細(xì)胞癌治療并通過一些動物實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證，從體內(nèi)與體外試驗(yàn)的不同角度來證實(shí)該類治療的有效性與安全性。

討論環(huán)節(jié)

在本次會議的討論環(huán)節(jié)，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的黃亞非教授高度評價了劉東方教授的報告內(nèi)容，稱贊了劉東方教授從NK細(xì)胞的生物學(xué)和免疫突觸展開，延伸到CAR-T和CAR-NK的臨床應(yīng)用，為參會同道帶來了一場清晰、詳實(shí)的專題演講。

隨后，黃亞非教授與劉東方教授首先就研究中選用的NK細(xì)胞來源問題展開了討論。劉東方教授表示目前試驗(yàn)中常用的NK細(xì)胞主要來自外周血、臍血或誘導(dǎo)多能干（IPS）細(xì)胞。這幾種方式各有優(yōu)缺點(diǎn)。相比于在實(shí)驗(yàn)室中人工誘導(dǎo)得到的IPS細(xì)胞，劉東方教授團(tuán)隊更偏向于選擇自然來源，即人體外周血和臍血。因?yàn)樵谶@兩種來源中有足夠的NK細(xì)胞，同時也有相應(yīng)的技術(shù)可以滿足試驗(yàn)需要的數(shù)量。

隨后美國俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉學(xué)鋒教授提出了在NK細(xì)胞擴(kuò)增的過程中，如何評估NK細(xì)胞是否有功能的問題。劉東方教授回答道，與T細(xì)胞類似，NK細(xì)胞同樣存在“耗竭（Exhausted）”狀態(tài)。研究團(tuán)隊使用了221細(xì)胞系來評估NK細(xì)胞的功能。不同于K562細(xì)胞系完全缺失MHC-1表達(dá)的特點(diǎn)，221細(xì)胞系存在MHC-1低表達(dá)，更接近與真實(shí)腫瘤細(xì)胞的情況。MHC-1可以與抑制性受體結(jié)合，抑制并損害NK細(xì)胞的功能，因而使用221細(xì)胞系來評估NK細(xì)胞的功能也更為有效。國際上多家試驗(yàn)機(jī)構(gòu)都對此評估方法表示了肯定。

美國埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院和癌癥中心的孫士勇教授詢問了腫瘤細(xì)胞是如何逃逸NK細(xì)胞殺傷的問題。劉東方教授解釋道腫瘤細(xì)胞主要是通過三種方式逃避NK細(xì)胞殺傷作用的。一是減少與NK細(xì)胞激活相關(guān)的受體表達(dá)，如NKG2D受體等，如此可以降低NK細(xì)胞激活程度，減弱對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。二是腫瘤細(xì)胞可以分泌免疫抑制因子，如TGF-β等，這些細(xì)胞因子可以抑制NK細(xì)胞活性，從而削弱免疫應(yīng)答。三是腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)抑制性受體，發(fā)送抑制信號，從而減弱NK細(xì)胞的殺傷能力。孫士勇教授繼續(xù)提問了是否存在可以增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷作用的方式。劉東方教授表示就像可以使用小分子藥物增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷作用一樣，使用藥物增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷力是可行的方向，同時也是目前研究的熱點(diǎn)，并表達(dá)了對未來該方向研究的期待。

除了上述問題，劉東方教授還與東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院的陳寶安教授以及線上同道一起就CAR-NK的人體試驗(yàn)、NK細(xì)胞外囊泡與免疫逃逸的聯(lián)系以及NK細(xì)胞對病毒感染相關(guān)瘤種的應(yīng)用情況等問題展開了熱烈討論。相信這些討論內(nèi)容一定會為廣大同道帶來啟發(fā)和收獲。