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誰(shuí)想在新冠特效藥市場(chǎng)中分得一杯羹，都得先過(guò)審評(píng)這一關(guān)。

2022年2月17日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

六天前的2月11日，國(guó)家藥監(jiān)局通過(guò)應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝進(jìn)口注冊(cè)。

在批準(zhǔn)首個(gè)進(jìn)口特效藥后，眾多國(guó)產(chǎn)藥企如何繼續(xù)開展臨床試驗(yàn)以滿足上市要求？指導(dǎo)原則劃出了“跑道”，從研究到臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)給出指導(dǎo)原則。

其中，廣受業(yè)內(nèi)關(guān)注的是，指導(dǎo)原則對(duì)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中標(biāo)準(zhǔn)治療的表述：在無(wú)法獲得陽(yáng)性對(duì)照藥物的情況下，建議采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、以公認(rèn)的背景治療為基礎(chǔ)的優(yōu)效性比較加載設(shè)計(jì)；如出現(xiàn)確證有效的藥物上市可作為標(biāo)準(zhǔn)治療，且擬開發(fā)試驗(yàn)藥物與標(biāo)準(zhǔn)治療作用機(jī)制相似，可以考慮陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效或非劣效設(shè)計(jì)。

通俗講，如果已有同類型藥獲批上市，在研藥物的對(duì)照試驗(yàn)，需以獲批上市的藥物作為藥效對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)，而不是安慰劑試驗(yàn)。這也意味著，如果“后來(lái)者”的藥效不如已獲批上市的藥，其大概率不會(huì)獲批上市。

一位藥監(jiān)系統(tǒng)知情人士分析，這對(duì)同一路線中研發(fā)進(jìn)程較慢的藥企敲響了警鐘：除非對(duì)自家藥物的藥效非常有信心，否則要么加快研發(fā)與臨床速度，要么盡早放棄、選擇差異化路線。

《財(cái)經(jīng) 大健康》記者梳理發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)藥企中，開拓藥業(yè)、真實(shí)生物、君實(shí)生物(688180.SH)的相關(guān)藥物，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，前沿生物（688221.SH）、眾生睿創(chuàng)、先聲藥業(yè)（02096.HK)）、云頂新耀（01952.HK）、歌禮制藥（01672.HK）等相關(guān)項(xiàng)目處于臨床前階段。

誰(shuí)能贏得新冠特效藥市場(chǎng)，競(jìng)爭(zhēng)才剛剛開始。

指導(dǎo)原則對(duì)哪些企業(yè)有影響？

候選藥物能解決什么臨床問(wèn)題，這是此次CDE發(fā)布的指導(dǎo)原則的核心思想。

該指導(dǎo)原則對(duì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及需重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題均有所討論。尤為值得注意的是，其中對(duì)于預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)治療的描述：“如出現(xiàn)確證有效的藥物上市可作為標(biāo)準(zhǔn)治療，且擬開發(fā)試驗(yàn)藥物與標(biāo)準(zhǔn)治療作用機(jī)制相似（如標(biāo)準(zhǔn)治療與試驗(yàn)藥物均為直接抗病毒藥物），可以考慮陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效或非劣效設(shè)計(jì)”。

這與此前藥監(jiān)部門多次提到的“關(guān)門效應(yīng)”如出一轍，即如果已經(jīng)有同類型藥獲批上市，其他在研藥臨床試驗(yàn)需與該上市藥進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)。

一名藥監(jiān)系統(tǒng)知情人士認(rèn)為，此舉是為了“避免大家的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)都去和安慰劑比效果。要不然，批準(zhǔn)的藥物療效數(shù)據(jù)一直上不去”。

這意味著，如果已經(jīng)有獲批的新冠特效藥，其他同類藥就需要以獲批藥作為標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行對(duì)照臨床試驗(yàn)。但已獲批藥物是進(jìn)口藥還是國(guó)產(chǎn)藥，具體的政策又有所不同。

如果某個(gè)適應(yīng)癥只有進(jìn)口藥獲批上市，藥監(jiān)部門通常不會(huì)要求其他國(guó)產(chǎn)藥品的臨床試驗(yàn)去和進(jìn)口藥頭對(duì)頭試驗(yàn)?！斑@個(gè)門檻對(duì)現(xiàn)在的中國(guó)藥企來(lái)說(shuō)太高了。”上述藥監(jiān)系統(tǒng)人士表示。

但如果在這個(gè)領(lǐng)域的治療里，已經(jīng)有國(guó)產(chǎn)藥品了，并且是廣泛應(yīng)用的，就要考慮提高后來(lái)者的臨床價(jià)值。這種情況猶如賽跑：已經(jīng)有人跑到了終點(diǎn)，依舊允許剛到起跑線的人起跑的話，不太合理，尤其是賽道上已有很多選手的情況下。

典型的例子是此前“內(nèi)卷”的PD-1/PD-L1藥物賽道。因上市的同類藥過(guò)多，藥監(jiān)部門已明確對(duì)后續(xù)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的藥企提出更高的試驗(yàn)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，甚至勸其放棄。

誰(shuí)能贏得中國(guó)市場(chǎng)？

2月11日，國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)美國(guó)輝瑞公司新冠病毒治療藥物，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(Paxlovid)進(jìn)口注冊(cè)。

相關(guān)數(shù)據(jù)表明，Paxlovid能將新冠相關(guān)的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)減少近90%。這款口服小分子新冠病毒治療藥物，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。

Paxlovid是由PF-07321332和利托那韋合用的一種治療方法。前者是一種蛋白酶抑制劑，用來(lái)阻斷新冠病毒復(fù)制所需的主要蛋白酶SARS-CoV-2-3CL的活性，從而阻斷病毒RNA復(fù)制。后者是一款于2000年就上市的抗艾滋藥物。

輝瑞Paxlovid在華獲批，僅比美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的緊急使用授權(quán)晚了50天。國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，此次審批“根據(jù)藥品管理法相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批”。

一名藥企相關(guān)人士認(rèn)為，這么短時(shí)間獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，說(shuō)明監(jiān)管部門對(duì)其海外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是認(rèn)可的。但中國(guó)現(xiàn)在新冠患者少，疫苗已基本實(shí)現(xiàn)全民接種，新冠特效藥的市場(chǎng)需求并不大，“對(duì)輝瑞來(lái)說(shuō)，短期內(nèi)推動(dòng)這款藥在中國(guó)上市和供應(yīng)的動(dòng)力并沒有那么強(qiáng)”。

無(wú)論如何，輝瑞的新冠藥已在中國(guó)市場(chǎng)占上先機(jī)，留給其他在研新冠藥的機(jī)會(huì)還有多少？從國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的上述指導(dǎo)原則來(lái)看，同一技術(shù)路線的新冠特效藥，研發(fā)進(jìn)程越慢，臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)會(huì)更高，相應(yīng)的，需要更高投入，獲批上市也更難。

從國(guó)內(nèi)藥企研發(fā)進(jìn)程來(lái)看，君實(shí)生物的VV116和開拓藥業(yè)的普克魯胺，研發(fā)進(jìn)展相對(duì)較快。

VV116是一款口服核苷類藥物，可抑制新冠病毒的復(fù)制。據(jù)君實(shí)生物公告，VV116目前正在開展全球多中心臨床研究，其中三項(xiàng)在中國(guó)開展的I期研究已于今年1月完成，初步結(jié)果顯示臨床安全性良好，針對(duì)輕中度新冠肺炎患者的國(guó)際多中心II/III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

此前，2021年底，VV116已經(jīng)在烏茲別克斯坦獲得緊急使用授權(quán)。

開拓生物的普克魯胺屬于新一代雄激素受體（AR）拮抗劑，原本是用于治療前列腺癌和晚期乳腺癌的1.1類創(chuàng)新藥。該公司2月11日公告顯示，其治療輕中癥新冠患者全球多中心III期臨床試驗(yàn)，已在深圳市第三人民醫(yī)院完成中國(guó)首例受試者入組及給藥。

兩者的技術(shù)路線均為抑制病毒復(fù)制路線。在研新冠病毒的抗病毒治療藥物的另兩條技術(shù)路線，分別是：阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞和調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)。

上述藥監(jiān)系統(tǒng)人士分析，不同類型的藥，適應(yīng)癥人群往往有區(qū)分，能給臨床提供不同選擇。但如果是采用相同機(jī)制、適用于相同人群，僅結(jié)構(gòu)有點(diǎn)差異的me-too藥，需要有研發(fā)秩序。

如何判斷臨床優(yōu)勢(shì)？上述藥監(jiān)系統(tǒng)人士給出一些參考：如果在適應(yīng)癥、適應(yīng)人群、安全性和耐受性等方面存在差異，則可視情況不適用于研發(fā)中的“關(guān)門效應(yīng)”。

這意味著，采用完全相同技術(shù)路線的新冠特效藥，如果研發(fā)進(jìn)度相對(duì)落后，申請(qǐng)審批上市的難度會(huì)變大。

據(jù)首創(chuàng)證券2021年12月的統(tǒng)計(jì)，中國(guó)新冠特效藥研發(fā)代表品種中，競(jìng)爭(zhēng)最激烈的是中和抗體藥物，包括君實(shí)生物/禮來(lái)、騰盛博藥/北京大學(xué)深圳三院、北京大學(xué)/丹序生物等。

在中和抗體藥物賽道中，進(jìn)展較快的是騰盛博藥，其與清華大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)院合作，研發(fā)的中和抗體藥物聯(lián)合療法，已向美國(guó)FDA提交緊急使用授權(quán)申請(qǐng)。該療法的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，重度疾病高風(fēng)險(xiǎn)的新冠門診患者，其住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了78%。

“中和抗體的不足是需要靜脈注射，患者依從性不如口服藥物高?？诜》肿铀幍亩▋r(jià)也更有優(yōu)勢(shì)，比如默沙東的小分子口服藥Molnupiravir，定價(jià)約是中和抗體治療成本的三分之一。此外，在生產(chǎn)和運(yùn)輸方面，小分子口服藥物均更具優(yōu)勢(shì)?！蓖瑢懸鈩?chuàng)始人程增江曾分析。

新冠特效藥審批的大門早已立好，在輝瑞的產(chǎn)品獲批后，接下來(lái)哪家國(guó)產(chǎn)品種能夠闖關(guān)成功？對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，不僅要根據(jù)CDE的指導(dǎo)原則尋找通關(guān)密碼，更要考慮獲批之后的市場(chǎng)空間。