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近一周，華東醫(yī)藥（000963）（000963.SZ）在ADC（抗體偶聯(lián)藥物）領(lǐng)域表現(xiàn)活躍。

8月22日，華東醫(yī)藥在官方微信公眾號上披露，8月18日，華東醫(yī)藥全資子公司中美華東與美國ImmunoGen, Inc.（IMGN.US）合作開發(fā)的Mirvetuximab Soravtansine（下稱“Mirvetuximab”），在中國復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院完成Ⅲ期單臂臨床試驗首例受試者入組及給藥。

Mirvetuximab為中美華東與ImmunoGen在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域合作開發(fā)的全球首個針對葉酸受體α（FRα）陽性卵巢癌的ADC在研藥物，用于治療FRα高表達的鉑耐藥卵巢癌，屬于全球首創(chuàng)新藥（First-in-class）。

(資料圖)

在此3天前的8月15日晚，華東醫(yī)藥公告宣布，已全部完成對德國Heidelberg Pharma公司股權(quán)投資方案所需的中德兩國有關(guān)部門的批準或核準。Heidelberg Pharma是一家專注于腫瘤ADC藥物研發(fā)的全球性生物制藥公司。根據(jù)雙方在今年2月簽署的《股權(quán)投資協(xié)議》及《產(chǎn)品獨家許可協(xié)議》，華東醫(yī)藥將以1.05億歐元購得Heidelberg Pharma共計35%的股權(quán)，并引進Heidelberg Pharma的4款A(yù)DC新藥。據(jù)媒體報道，上述協(xié)議合作金額累計最高可達9.3億美元（折合人民幣約63億元）。

ADC賽道風(fēng)起云涌，有人砸錢入局，也有人轉(zhuǎn)身退場。8月16日，云頂新耀（01952.HK）發(fā)布了“退貨”ADC藥物戈沙妥組單抗（Trodelvy，商品名：拓達維）的公告。戈沙妥珠單抗于今年6月才在國內(nèi)獲批上市，是云頂新耀在國內(nèi)獲批上市的首款產(chǎn)品，公司曾表示，計劃在今年第四季度啟動該藥物在國內(nèi)銷售。

一進一退的背后，除了交易火熱，ADC藥物的研發(fā)成功率及商業(yè)化前景更值得關(guān)注。

西南證券研究發(fā)展中心所長助理、生物醫(yī)藥行業(yè)首席分析師杜向陽告訴，ADC從機制上可以看做是化療藥物的靶向升級版，這種藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，歷史上的研發(fā)成功率并不高。此外技術(shù)平臺、較難的CMC（化學(xué)、生產(chǎn)和控制）工作及生產(chǎn)能力均構(gòu)成其進入壁壘。

“這個領(lǐng)域已經(jīng)經(jīng)過了數(shù)十年的發(fā)展，2019年以來迎來集中的收獲。Enhertu（由阿斯利康與日本第一三共聯(lián)合開發(fā)的ADC藥物）的成功加強了產(chǎn)業(yè)界對ADC的信心與投入力度，中國力量在這個領(lǐng)域也必將有所作為?！倍畔蜿枌φf，“整體來看，這個賽道仍然處于發(fā)展早期，不排除未來遇到新的挫折。但我們?nèi)匀豢春肁DC藥物，在新一代技術(shù)平臺的技術(shù)迭代方面、與PD-1聯(lián)用的應(yīng)用拓展方面等，ADC還有很大潛力?！?/p>

ADC賽道炙手可熱，華東醫(yī)藥累計砸入83億元

ADC（Antibody-drug conjugates），即抗體偶聯(lián)藥物，被稱為腫瘤的“生物導(dǎo)彈”，是將類似于化療藥物的細胞毒藥物與單克隆抗體連接在一起，從而實現(xiàn)對腫瘤組織的靶向殺傷功能，其結(jié)合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種療法的優(yōu)勢。

ADC藥物的概念由來已久，相關(guān)的開發(fā)最早可追溯至20世紀。1913年，諾獎得主、德國科學(xué)家Paul Ehrlich首次提出ADC的概念，并將其描述為“魔法子彈”（Magic Bullet）。但過往受限于其合成需要較高的技術(shù)門檻和長期的脫靶、特異性抗原的發(fā)現(xiàn)等技術(shù)難題，ADC行業(yè)發(fā)展坎坷，直到近幾年才迎來快速發(fā)展。

“由于抗體部分可以定向作用于腫瘤部位，因此ADC與化療藥物相比具有更好的安全性，副作用更小。另一方面，傳統(tǒng)靶向療法通過抑制腫瘤生長或促進腫瘤殺傷的某些信號通路或生理過程發(fā)揮作用，ADC主要通過直接抑制腫瘤細胞有絲分裂、破壞 DNA 結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效?！倍畔蜿柛嬖V。

2000年，全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg獲批，后因副作用較大而退市。真正展現(xiàn)ADC藥物技術(shù)成熟和商業(yè)化成功的，是2013年羅氏的恩美曲妥珠單抗(T-DM1，商品名：Kadcyla)在美國獲批上市，這成為了ADC藥物史上的標志性事件。

2020年，Kadcyla在中國獲批上市，開啟中國ADC藥物元年；2021年6月，榮昌生物（688331.SH）的維迪西妥單抗（商品名：愛地希）獲得中國藥監(jiān)局上市批準，適用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療。這是我國首個原創(chuàng)性ADC新藥，據(jù)榮昌生物披露，維迪西妥單抗胃癌適應(yīng)癥上市銷售半年，即貢獻了8400萬元的業(yè)績。

中信證券研報顯示，到2026年，預(yù)計全球ADC藥物市場規(guī)模有望超過400億美元。不斷超乎預(yù)期的臨床成功，疊加龐大的市場空間，點燃了國內(nèi)外藥企的研發(fā)熱情，ADC成為創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)里最炙手可熱的細分領(lǐng)域。包括華東醫(yī)藥、云頂新耀、齊魯制藥、樂普生物（02157.HK）、信達生物（01801.HK）等中國藥企在內(nèi)，紛紛進軍ADC賽道。

發(fā)現(xiàn)，在ADC賽道，動輒數(shù)十億，甚至上百億的重磅交易早已是家常便飯。

今年5月，禮新醫(yī)藥將Claudin18.2 ADC成功授權(quán)給美國腫瘤精準療法公司Turning Point，由此獲得包括研發(fā)里程碑1.95億美元在內(nèi)的最高達10億美元的里程碑付款；7月末，科倫藥業(yè)（002422）（002422.SZ）以首付款3500萬美元和最高9億美元里程碑款，將旗下Claudin 18.2 ADC授權(quán)給默沙東；石藥集團（01093.HK）則以11.95億美元將Claudin18.2ADC授權(quán)給美國藥企Elevation Oncology；8月9日，葛蘭素史克以1億美元的首付款，最高可達13.6億美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑款，拿下了Mersana 公司的臨床前期HER 2 ADC藥物；另有消息稱，醫(yī)藥巨頭默沙東打算以每股逾200美元的價格收購美國西雅圖ADC藥物研發(fā)明星公司Seagen，截至發(fā)稿，Seagen市值超過300億美元。

根據(jù)啟德醫(yī)藥統(tǒng)計，2017年到2021年4年時間，ADC藥物交易首付款翻了2.5倍，交易總金額更是翻了3.84倍。

超400款A(yù)DC產(chǎn)品在研，賽道殘酷至極？

ADC藥物在全球掀起研發(fā)熱潮，藥企紛紛跑步進場。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，截至2022年6月，全球共有400余個ADC在研藥物，其中進入臨床階段的超過200個。國內(nèi)共有170余個ADC在研藥物，其中進入臨床階段的近60個。2019年至今全球共有9款A(yù)DC上市，超過此前近20年之和。

隨著ADC藥物研發(fā)浪潮的到來，行業(yè)內(nèi)也不乏關(guān)于ADC研發(fā)同質(zhì)化的討論。

據(jù)西南證券研報，目前全球ADC在研產(chǎn)品在HER2靶點上競爭激烈，創(chuàng)新靶點則星羅棋布。數(shù)據(jù)顯示，截至2022年6月8日，全球有60款已上市或在研的靶向HER2的ADC藥物。其次，Trop-2和Claudin-18.2也是布局較多的靶點。其中Trop-2 是代表性ADC原創(chuàng)靶點，Claudin-18.2則是近年來產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的新興靶點。

杜向陽向解釋道，“靶點對ADC的競爭很重要，靶點影響了ADC的成藥性和適應(yīng)癥，進而影響了ADC開發(fā)的風(fēng)險和經(jīng)濟回報，因此不同的靶點競爭格局差異較大。目前，國內(nèi)藥企在HER2、Trop-2上確實布局得比較多，存在一定的同質(zhì)化問題。”

但他同時認為，國內(nèi)ADC藥物的同質(zhì)化問題不會像在部分單抗靶點上看到的那么嚴重。一方面，從已有的案例可以看到，針對同一個靶點，采用不同ADC技術(shù)平臺所開發(fā)的藥物療效差異可以非常大。

以HER2為例，目前國內(nèi)晚期臨床階段的HER2 ADC，立項的時間跨度比較大，技術(shù)平臺的來源及選擇也各不相同，從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)來看，其治療效果具有差異性。如果在臨床表現(xiàn)上彼此拉開了比較大的差距，那么表現(xiàn)優(yōu)異的藥物相對效果平平的藥物就會有較大的商業(yè)化優(yōu)勢，從而化解同質(zhì)性競爭的困局。

另一方面，盡管有很多企業(yè)都布局HER2、Trop-2、Claudin 18.2的ADC，但如果從后續(xù)的研發(fā)方向看，各自的管線、靶點選擇的差異就比較大，包括Fast follow（快速跟進）和FIC（First-in-class，全球首創(chuàng)新藥）的靶點。

“這是因為ADC相對于單抗等在全球范圍也處于發(fā)展早期，可以Fast follow的大靶點不多；再加上ADC對靶點的要求與單抗或小分子抑制劑不同，大家鋪開做以后可選的方向很多。因此長遠來看ADC同質(zhì)化競爭的問題可能不會那么嚴重?！倍畔蜿枌忉尩?，“盡管靶點確實重要，但是不能因此說靶點是ADC競爭唯一重要的因素。ADC的結(jié)構(gòu)及作用機制比較復(fù)雜，有很多靶點以外因素，包括開發(fā)進度與商業(yè)化能力等，都會影響藥物的競爭力?！?/p>

群雄逐鹿之下，ADC藥物賽道內(nèi)卷激烈，而類似的情形已經(jīng)在PD-1領(lǐng)域上演。

遭到云頂新耀的“退貨”的明星ADC藥物Trodelvy正是以熱門的Trop-2為靶點。該事件也引發(fā)了業(yè)界對Trodelvy潛在市場價值的質(zhì)疑。

作為首個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市的Trop2 ADC藥物，Trodelvy頗受市場關(guān)注。2019年4月，云頂新耀從吉利德全資子公司Immunomedics引進Trodelvy，獲得其在中國、韓國及部分東南亞國家的開發(fā)和商業(yè)化獨家權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，云頂新耀需要付出8.36億美元（約合人民幣56億元）及未來授權(quán)地區(qū)銷售額14%~20%的分成。

在今年6月份舉辦的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，吉利德公布的Trodelvy實驗數(shù)據(jù)顯示，雖然，Trodelvy可以將HR+/HER2乳腺癌患者的疾病進展或死亡風(fēng)險降低34%，具有統(tǒng)計學(xué)意義，但在“延長患者的無進展生存期”這一關(guān)鍵指標上的表現(xiàn)卻不盡如人意，在接受Trodelvy治療的患者中，腫瘤無進展的時間中位數(shù)為5.5個月，僅比化療組中位數(shù)的4個月改善了1.5個月。

作為Trodelvy在乳腺癌治療領(lǐng)域強勁的競爭對手，Enhertu勢頭迅猛，其憑借多項臨床研究成果，在ASCO年會上備受矚目。Enhertu是一款由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的ADC產(chǎn)品，今年8月5日獲得FDA批準，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2低表達乳腺癌。

據(jù)媒體報道，Enhertu相比化療，使HER2低表達乳腺癌患者的中位無進展生存期從5.4個月延長到10.1個月，中位總生存期從17.5個月延長到23.9個月。

“Trodelvy目前獲批的適應(yīng)癥是三陰性乳腺癌和尿路上皮癌，Enhertu改變了乳腺癌的治療格局，因此Trodelvy乳腺癌的商業(yè)化預(yù)期確實受到較大影響，同時也面臨其他同類產(chǎn)品的競爭。從過往經(jīng)驗看，一款FIC的藥物被后續(xù)的Me-better（同類更佳）藥物超越的例子并不鮮見，即使是在ADC賽道上，也有Kadcyla被Enhertu超越這樣的案例?！倍畔蜿枌ΨQ，“隨著國內(nèi)外藥企對ADC開發(fā)的投入和積累，未來應(yīng)該還會出現(xiàn)類似的情況?！?/p>