隨著TCR-T療法逐漸升溫，記者在調(diào)研中了解到，深圳多家醫(yī)藥企業(yè)均在TCR-T領(lǐng)域有所布局。不過，近期一家大型跨國藥企接連宣布終止TCR-T細(xì)胞治療相關(guān)合作項目。一石激起千層浪，引發(fā)一些業(yè)界對相關(guān)領(lǐng)域前景的擔(dān)憂。業(yè)內(nèi)人士擔(dān)憂細(xì)胞療法未來走向何方，能否最終落地。
對此，不少業(yè)內(nèi)專家均向記者表示：“細(xì)胞治療無疑是未來治療腫瘤的重要方法，不能因為某企業(yè)的個例就否定該行業(yè)?！?/p>
(資料圖片僅供參考)
TCR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域吸引眾多企業(yè)布局。海外包括Immunocore、Immatics、Medigene、Adaptive、Lion TCR等，國內(nèi)香雪制藥（300147）、深圳因諾免疫、深圳賓德生物、天科雅、可瑞生物、優(yōu)瑞科生物、藥明巨諾等多家企業(yè)先后加入這一賽道。
“如果將小分子、大分子藥物比作一個阻擊腫瘤細(xì)胞的導(dǎo)彈或機槍的話，那么細(xì)胞治療相當(dāng)于一個能裝好幾種導(dǎo)彈或機槍的平臺?！敝性此帢I(yè)CEO張宇向記者介紹，因此，細(xì)胞治療也被稱為繼小分子大分子藥物后的第三次醫(yī)藥革命，有望治愈腫瘤等復(fù)雜難治型疾病。
值得注意的是，目前已上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品主要集中于血液腫瘤，腫瘤患者中90%都是實體腫瘤。TCR-T細(xì)胞療法有望突破實體瘤治療瓶頸。或是企業(yè)自身原因?qū)е?/p>
近年來，細(xì)胞療法備受生物醫(yī)藥企業(yè)關(guān)注。廣發(fā)證券研究發(fā)展中心醫(yī)藥行業(yè)首席分析師羅佳榮曾表示，全球Top20藥企中有19家已經(jīng)布局了細(xì)胞和基因治療的研發(fā)管線。
大型跨國藥企也是較早進入該領(lǐng)域的大型制藥公司之一。2017年9月，其宣布與Adaptimmune啟動合作，獲得NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法的獨家研發(fā)和推廣權(quán)。2019年10月，其宣布與Lyell Immunopharma達成為期5年的合作，共同開發(fā)包括靶向NY-ESO-1的TCR-T療法。2020年2月，其與T細(xì)胞定向癌癥免疫療法的臨床階段生物制藥公司Immatics合作開發(fā)兩款針對癌癥的自體TCR-T療法。
值得注意的是，步入2022年后半年，上述企業(yè)卻接連宣布終止TCR-T細(xì)胞治療相關(guān)合作項目。Adaptimmune、Lyell、Immatics公司接連宣布，該企業(yè)與自己終止TCR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域的合作。此外，其已退出細(xì)胞治療2.0聯(lián)盟。
停止細(xì)胞治療項目并非由于臨床療效或安全性問題。該企業(yè)表示，其沒有堅定的信念相信該項目會有藥物和疫苗批準(zhǔn)上市，因此，與其繼續(xù)研發(fā)沒有信心的項目，不如把研發(fā)預(yù)算投入到具有更高價值的目標(biāo)上。
值得一提的是，接連退出細(xì)胞治療領(lǐng)域的相關(guān)行動發(fā)生首席科學(xué)官人事變動后。
對此，深圳因諾免疫CEO王明軍向記者表示，該企業(yè)接連退出細(xì)胞治療領(lǐng)域的主要原因可能為，海外臨床試驗患者較難獲得，合作多年進展緩慢，且新上任的負(fù)責(zé)人與上任商業(yè)策略不同。此外，在全球經(jīng)濟大環(huán)境不太好的情況下，企業(yè)業(yè)務(wù)線也會有所調(diào)整。
張宇也向記者表示，其認(rèn)為可能是綜合因素導(dǎo)致。一方面該企業(yè)的主要疫苗業(yè)務(wù)銷售不如預(yù)期，公司面臨一定的財務(wù)壓力，TCR-T細(xì)胞療法屬于新興治療領(lǐng)域，預(yù)計短時間內(nèi)不會給企業(yè)業(yè)績帶來跨越式增長，所以可能首先砍一些業(yè)務(wù)管線?！拔磥砜隙ㄊ欠较颍髽I(yè)現(xiàn)階段可能得斷臂療傷?！?/p>
上述專家均表示，其實這也反映了實體瘤治療存在一定困難，但隨著技術(shù)逐漸成熟，挑戰(zhàn)可以慢慢攻克。TCR-T在實體瘤領(lǐng)域潛力更大
“不能因為某企業(yè)的個例行為，輕易改變對該行業(yè)的判斷和預(yù)期?！蓖趺鬈姳硎?，從長遠(yuǎn)來看，TCR-T細(xì)胞療法肯定是實體瘤未來發(fā)展重要方向之一。正如上個世紀(jì)90年代，很多人不看好PD1抗體治療癌癥一樣，當(dāng)時百時美施貴寶曾將腫瘤免疫治療研發(fā)部全部裁了?，F(xiàn)如今，PD-1抗體是近年來腫瘤免疫治療的最大熱點。細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展過程中會有波峰波谷，但近10年來，細(xì)胞治療的臨床研究突破不斷證明其將為晚期癌癥患者帶來生的希望。
值得注意的是，TCR療法領(lǐng)域不乏好消息。今年1月，Immunocore公司TCR療法Kimmtrak成功獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療HLA-A*02:01基因型、轉(zhuǎn)移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。這是40年來治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的新療法。
王明軍介紹，Kimmtrak是一種基于TCR作為識別器的融合蛋白藥物，由工程化改造的抗原特異性TCR以及CD3抗體組成。其中，經(jīng)過工程化改造后TCR能夠識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面表達的HLA/多肽復(fù)合體，而CD3抗體可活化T細(xì)胞，進而殺滅腫瘤細(xì)胞。簡而言之，即直接把腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞拉到一起，使得T細(xì)胞近距離殺傷腫瘤?！斑@種蛋白融合藥物更穩(wěn)定，可大批量生產(chǎn)，價格比細(xì)胞治療便宜一些，但需要多次使用?！?/p>
但其不是真正意義上的TCR-T細(xì)胞療法。在TCR-T細(xì)胞領(lǐng)域，近日阿斯利康(AstraZeneca)和Neogene Therapeutics(Neogene)共同宣布，阿斯利康將以3.2億美元收購Neogene。據(jù)悉，Neogene是一家全球臨床階段的生物技術(shù)公司，專注于開發(fā)新一代抗癌用的T細(xì)胞受體療法(TCR-Ts)。
TCR-T細(xì)胞技術(shù)主要機制是向普通T細(xì)胞中引入新的TCR基因，使得改造過的T細(xì)胞能夠表達有效識別腫瘤細(xì)胞的TCR(T cell receptor，T細(xì)胞抗原受體)，從而引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。
腫瘤學(xué)中的大多數(shù)細(xì)胞治療方法都集中在修飾免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞，以識別癌細(xì)胞表面表達的蛋白質(zhì)。然而TCR-T細(xì)胞還可以識別細(xì)胞內(nèi)的靶標(biāo)，包括癌癥特異性突變，從而潛在地解鎖之前使用細(xì)胞療法無法到達的靶標(biāo)。
目前已有6-7種CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市，主要集中于血液腫瘤。但張宇表示，腫瘤患者中90%都是實體腫瘤，所以無論是CAR-T，還是TCR-T，未來如果想成為主流治療藥物，肯定需要在實體瘤領(lǐng)域發(fā)力，但實體瘤細(xì)胞療法研發(fā)難度比血液瘤更大。
為何實體腫瘤藥物研發(fā)難度更大？細(xì)胞治療的優(yōu)勢在哪里？張宇介紹，與血液腫瘤比，首先，實體腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性更強。針對單一抗原設(shè)計的特異性CAR-T或者抗體能夠很好的清除腫瘤細(xì)胞，但實體腫瘤細(xì)胞一般具有不同的抗原陽性的細(xì)胞組成，這樣單一靶標(biāo)的藥物很難產(chǎn)生效果；但細(xì)胞治療中可以設(shè)計針對多個靶點的細(xì)胞藥物能識別各種不同的抗原，可對抗實體腫瘤。與此同時T細(xì)胞本身也表達不同TCR具有識別多種抗原的能力。
其次，實體腫瘤治療難點在于腫瘤微環(huán)境更為復(fù)雜。血液腫瘤在血液里流動，且基本以單一腫瘤細(xì)胞形式存在，細(xì)胞治療藥物通過靜脈注射進入血液里，馬上就可以接觸腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用；但實體腫瘤不同，如在肝癌胃癌等在患者體內(nèi)，細(xì)胞治療藥物需通過血液循環(huán)并經(jīng)過很厚的腫瘤包膜才能進入，同時腫瘤局部會形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，細(xì)胞即便進去了，也不能發(fā)揮殺瘤功能。細(xì)胞療法可在更高維度解決問題
“實際上，對于復(fù)雜型疾病包括實體腫瘤、神經(jīng)退行疾病、心腦血管疾病等，單一靶點或者單一信號通路的產(chǎn)品往往很難產(chǎn)生滿意的臨床治療效果，需在更高維度解決問題。因此，CAR-T，TCR-T等不同的細(xì)胞療法無疑是未來重要研究方向?！睆堄罘Q。
王明軍也表示，在人體中癌細(xì)胞會與免疫系統(tǒng)存在博弈，我們正常人體內(nèi)的T細(xì)胞能夠免疫監(jiān)視、消滅癌細(xì)胞。癌癥治療是全球難題，但細(xì)胞免疫治療為晚期癌癥患者帶來了曙光。
TCR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域吸引眾多企業(yè)布局。海外包括Immunocore、Immatics、Medigene、Adaptive、Lion TCR等，國內(nèi)香雪制藥、深圳因諾免疫、天科雅、可瑞生物、優(yōu)瑞科生物、藥明巨諾等多家企業(yè)先后加入這一賽道。
針對細(xì)胞治療行業(yè)目前面臨的主要問題，王明軍表示，一是好的靶標(biāo)太少；無論是CAR-T，還是TCR-T，好的靶標(biāo)均屈指可數(shù)，找到好的抗原靶標(biāo)是細(xì)胞免疫治療廣泛應(yīng)用關(guān)鍵所在。二是HLA-I類基因的多態(tài)性問題，也需要歸類分析，解決患者難入組的問題。
另外，每個患者的實體瘤的腫瘤微環(huán)境都不一樣；如何改善腫瘤微環(huán)境，讓CAR-T、TCR-T等細(xì)胞更容易地在腫瘤微環(huán)境發(fā)揮作用也很重要。
總之，TCR-T細(xì)胞技術(shù)為晚期實體瘤患者帶來了生的機會，充滿希望。但行業(yè)的健康發(fā)展還需要高?？蒲性核?、企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)、政府的共同參與以及投資機構(gòu)耐心、長期陪伴。
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