面對(duì)國(guó)內(nèi)的疫情，今天怎么辦？未來(lái)怎么辦？最終的開(kāi)放必須要實(shí)現(xiàn)免疫屏障以及有效藥物的儲(chǔ)備，第一層就是通過(guò)疫苗廣泛阻斷病毒的侵染、建立復(fù)制、傳播，這是第一個(gè)屏障。同時(shí)也要通過(guò)藥物進(jìn)一步對(duì)抗。
作者：瞿依賢
封圖：東方IC
導(dǎo)讀
壹 || 新冠疫苗和藥物兩者的差異在于，一次疫苗接種后，保護(hù)時(shí)間相對(duì)是比較長(zhǎng)的。由于藥物在人體內(nèi)會(huì)經(jīng)歷代謝過(guò)程，因此它在體內(nèi)的曝光時(shí)間是有限的。
貳 || 一個(gè)突發(fā)的、新型的傳染病出現(xiàn)了，藥物層面上應(yīng)如何應(yīng)對(duì)呢？當(dāng)我們必須要對(duì)一個(gè)從未有針對(duì)性藥物的疾病做出快速反應(yīng)時(shí)，其實(shí)辦法并不多，唯一的、首先最應(yīng)該嘗試的途徑就是“老藥新用”。
叁 || 為什么要針對(duì)不同的靶點(diǎn)來(lái)開(kāi)發(fā)藥物？因?yàn)樾鹿诓《緯?huì)突變，所以針對(duì)這個(gè)病毒中間不同的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物，未來(lái)可以通過(guò)組合的方式來(lái)更有效地對(duì)抗耐藥突變株的出現(xiàn)，從而更有效地治療疾病。
肆 || 新冠病毒容易產(chǎn)生耐藥突變，中和抗體未來(lái)的開(kāi)發(fā)目標(biāo)可能是更廣譜的，這也是藥物研發(fā)的聚焦方向。
伍 || 我們國(guó)家用的最多的是滅活疫苗，它本身就是病毒，只是沒(méi)有傳染性。包括丁勝在內(nèi)的多位專家在接受媒體采訪時(shí)都提到，加入新型佐劑是解決目前國(guó)產(chǎn)新冠滅活疫苗保護(hù)力不足的有效手段之一。
陸 || 從基礎(chǔ)免疫的水平來(lái)看，我們和海外的差別還是相當(dāng)大的。對(duì)中國(guó)來(lái)講，目前應(yīng)對(duì)疫情的策略只能是加緊疫苗接種的步伐，如果能有更有效的疫苗會(huì)更好。
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丁勝，現(xiàn)任清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任、拜耳特聘教授，主要從事開(kāi)發(fā)全新的化學(xué)方法，并將其用于干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)的研究，以期發(fā)現(xiàn)和鑒定可以調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和功能的全新小分子化合物。
以下為丁勝在經(jīng)觀講堂的分享實(shí)錄。
新冠疫苗和藥物發(fā)揮的作用
首先我想明確，疫苗和藥物究竟能夠發(fā)揮什么樣的作用。可以肯定的是，長(zhǎng)期應(yīng)對(duì)新冠病毒是要通過(guò)疫苗和藥物這個(gè)“組合拳”，但它們各自發(fā)揮的作用是不同的。
疫苗是整體應(yīng)對(duì)傳染病最有效的措施。原因很簡(jiǎn)單，疫苗接種使人體產(chǎn)生保護(hù)性抗體，形成相應(yīng)的免疫記憶。一旦有新冠病毒侵入人體，疫苗產(chǎn)生的抗體、細(xì)胞免疫釋放的細(xì)胞因子就能識(shí)別、中和或殺滅病毒，對(duì)抗病毒在體內(nèi)進(jìn)一步侵染。沒(méi)有了病毒的復(fù)制，也沒(méi)有病毒載量，就不會(huì)傳染給別人。
所以不管是對(duì)于群體還是個(gè)體，疫苗的作用是非常大的，它發(fā)揮的是識(shí)別病毒、預(yù)防感染的作用。而抗新冠藥物則是用來(lái)治療新冠肺炎，是提供給新冠病毒感染者的治療選擇。當(dāng)然，兩者也有一些交叉功能，比如一個(gè)有效的抗病毒藥物，它也可以發(fā)揮保護(hù)性的用處。
兩者的差異在于，一次疫苗接種后，保護(hù)時(shí)間相對(duì)是比較長(zhǎng)的；如果一個(gè)有效的藥物發(fā)揮保護(hù)性的作用時(shí)，那這個(gè)藥物應(yīng)該是可及的、能不斷被個(gè)體服用的。由于藥物在人體內(nèi)會(huì)經(jīng)歷代謝過(guò)程，因此它在體內(nèi)的曝光時(shí)間是有限的，但藥物在體內(nèi)的曝光量/劑量需要維持在一定的水平才具備保護(hù)性，若低于有效水平，則需要繼續(xù)服用藥物。這就關(guān)系到個(gè)體是否能規(guī)律性地長(zhǎng)期服藥以及藥物成本、長(zhǎng)期服用的安全性等問(wèn)題。因此，抗新冠藥物的研發(fā)和推廣將更加復(fù)雜。
我們討論疫情的時(shí)候，除探討個(gè)體問(wèn)題外，更關(guān)鍵的是群體的問(wèn)題。不能光看哪個(gè)突變株對(duì)個(gè)體的致病性多高，還要考慮到整個(gè)群體會(huì)有怎么樣的反應(yīng)。疫苗實(shí)際上是針對(duì)群體的大范圍使用和保護(hù)。
由于是巨大量的人群使用，在研發(fā)疫苗時(shí)，首要需要重點(diǎn)考慮的是疫苗的安全性，同時(shí)考慮有效性。藥物研發(fā)是看針對(duì)感染的個(gè)體起到的治療作用，因此在考慮有效性的同時(shí)，安全性的重要性沒(méi)有疫苗那么強(qiáng)。
疫情初期的“老藥新用”
2020年年初，新冠病毒出現(xiàn)，新冠疫情暴發(fā)。一個(gè)突發(fā)的、新型的傳染病出現(xiàn)了，除了管控和相應(yīng)的治理手段，藥物層面上應(yīng)如何應(yīng)對(duì)呢？
當(dāng)我們必須要對(duì)一個(gè)從未有針對(duì)性藥物的疾病做出快速反應(yīng)時(shí)，其實(shí)辦法并不多，唯一的、首先最應(yīng)該嘗試的途徑就是“老藥新用”。
具體來(lái)說(shuō)，就是在已開(kāi)發(fā)出來(lái)的、經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的1萬(wàn)多種藥物里去尋找，看某一個(gè)藥物或者某幾個(gè)藥物是否對(duì)新冠病毒導(dǎo)致的疾病能有一定的作用。
“老藥新用”最顯著的優(yōu)勢(shì)就是速度很快。從已有的藥物中間去找哪一個(gè)藥物可能會(huì)有用，這些藥物已經(jīng)進(jìn)入過(guò)臨床或者已經(jīng)上市，所以安全性上是有充分理解和認(rèn)知的。如果恰好對(duì)新冠引起的疾病有作用，就可以馬上用了。
同樣，老藥新用也有局限性。最大的挑戰(zhàn)就是幾乎無(wú)法真正找到合適的、有效的老藥來(lái)應(yīng)對(duì)全新的疾病。新型冠狀病毒COVID-19引起的是新冠肺炎，是一個(gè)新的病毒引發(fā)的疾病，曾經(jīng)開(kāi)發(fā)的針對(duì)別的疾病的藥物，要同時(shí)對(duì)該疾病有效，這種可能性不是很高。
回溯整個(gè)過(guò)程，從2020年初開(kāi)始大家就開(kāi)始探索“老藥新用”，其中瑞德西韋是通過(guò)該途徑篩選出來(lái)的關(guān)注度最高的藥物之一。
瑞德西韋是針對(duì)埃博拉病毒開(kāi)發(fā)的，在二期臨床的時(shí)候失敗了，因此并沒(méi)有獲批上市。2020年1月發(fā)現(xiàn)新冠病毒后，基于病毒RdRp靶點(diǎn)，藥物研發(fā)者們覺(jué)得瑞德西韋可能有效，因?yàn)槿鸬挛黜f曾針對(duì)其他病毒的同一RdRp靶點(diǎn)，進(jìn)行過(guò)一系列嘗試。
回過(guò)頭來(lái)看，瑞德西韋也是為數(shù)不多最后被臨床驗(yàn)證有效的一個(gè)藥物，但是它的故事也在變化。瑞德西韋最早是在武漢做的三期臨床，由我們國(guó)家的科學(xué)家主持，最后沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn)。
隨后，瑞德西韋在美國(guó)、歐洲做了更大規(guī)模的臨床。根據(jù)第二次公布的數(shù)據(jù)顯示，在某些預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn)有一定的有效性，例如在減少住院患者的時(shí)間上等。2022年1月剛發(fā)表的另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，如果瑞德西韋用藥更早會(huì)有更好的效果。
瑞德西韋算是一個(gè)比較成功的老藥新用的案例。為什么早期臨床沒(méi)有獲得很好的結(jié)果，但后來(lái)的臨床效果更好呢？對(duì)于呼吸道病毒類的急性傳染病，一個(gè)共識(shí)是抗病毒藥物必須要早用，因?yàn)樵擃惣膊∮袃蓚€(gè)階段，第一個(gè)階段是病毒要在人體宿主上建立自己的復(fù)制，這個(gè)時(shí)候抑制病毒復(fù)制就能很好發(fā)揮作用。病毒建立復(fù)制之后，會(huì)引發(fā)一系列的免疫反應(yīng)，若等患者進(jìn)入到重癥階段，病情已經(jīng)不再是由病毒為主要驅(qū)動(dòng)原因，更多的是下游的機(jī)體免疫反應(yīng)。如果在此時(shí)才使用抗病毒藥物進(jìn)行治療，那作用就不明顯了。
早期瑞德西韋的試驗(yàn)失敗是因?yàn)橛盟帟r(shí)很多患者已經(jīng)入院且病程已進(jìn)入到重癥階段了，此時(shí)病毒已經(jīng)建立復(fù)制。如果無(wú)癥或輕癥時(shí)用藥，藥物作用的效果會(huì)更明顯。
另外，瑞德西韋為什么沒(méi)有那么好用？由于靶點(diǎn)和藥物分子的特點(diǎn)，該藥物只能通過(guò)靜脈注射，無(wú)法口服，所以藥物無(wú)法被廣泛使用，患者的依從性也會(huì)比較低，就不能真正在抗疫中發(fā)揮作用。
這也是為什么后來(lái)大家都希望開(kāi)發(fā)口服藥。其實(shí)現(xiàn)在也有企業(yè)在改造瑞德西韋的結(jié)構(gòu)，使它有口服利用度。君實(shí)生物和中科院合作的VV116就是對(duì)瑞德西韋做了一個(gè)小的改變，本質(zhì)是為了提高藥物的口服利用度，目前還在臨床研究階段。
瑞德西韋算是老藥新用里比較成功的例子。2020年前半年，各種各樣的老藥都在被嘗試，很多老藥被宣稱有效，最后真正被驗(yàn)證有效的藥物只有3~5款，有的是針對(duì)早期感染，有的是患者進(jìn)入重癥之后的免疫調(diào)節(jié)藥物。
另一個(gè)針對(duì)HIV的老藥（克力芝）也曾嘗試探索在新冠感染早期階段使用，但后來(lái)失敗了。2020年1月曾有人猜測(cè)這個(gè)藥物可能有效，一段時(shí)間內(nèi)還脫銷了，但是無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是海外的臨床研究，都已證明該藥物無(wú)效。
為什么要特別提這個(gè)藥物呢？因?yàn)檫@個(gè)藥物的靶點(diǎn)，跟今天唯一一個(gè)獲批的有效的針對(duì)新冠的特效藥物Paxlovid針對(duì)的是同一個(gè)靶點(diǎn)3CL，或者叫主蛋白酶。
這個(gè)針對(duì)HIV病毒復(fù)制周期中的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物，曾經(jīng)在SARS期間也做過(guò)一些簡(jiǎn)單的研究，一些在體外實(shí)驗(yàn)甚至動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上也顯示出有效性，但是隨后做到人體上發(fā)現(xiàn)確實(shí)無(wú)效。這也不奇怪，本質(zhì)原因在于，新冠病毒的主蛋白酶和HIV病毒的主蛋白酶在結(jié)構(gòu)上還是有明顯差別的。
新冠口服藥的兩條研發(fā)路徑
目前來(lái)看，可以說(shuō)多數(shù)的老藥新用嘗試都失敗了，只有個(gè)別的有限成功了。2020年3、4月，無(wú)論是大的藥企還是其他研發(fā)機(jī)構(gòu)，包括我?guī)ьI(lǐng)的全球健康藥物研發(fā)中心在內(nèi)的科研團(tuán)隊(duì)都意識(shí)到了老藥新用策略達(dá)不到應(yīng)對(duì)新冠疫情的需求，所以很多研發(fā)機(jī)構(gòu)都開(kāi)始針對(duì)新冠病毒本身的靶點(diǎn)、機(jī)制來(lái)開(kāi)發(fā)藥物。
最早確定的是兩個(gè)靶點(diǎn)，一個(gè)是主蛋白酶3CL，同時(shí)也是已經(jīng)獲批的輝瑞Paxlovid的靶點(diǎn)；另一個(gè)就是 RNA聚合酶，或者說(shuō)RdRp，也就是瑞德西韋的靶點(diǎn)。
這兩個(gè)靶點(diǎn)有幾個(gè)特點(diǎn)，首先，這兩個(gè)靶點(diǎn)在別的病毒上成功開(kāi)發(fā)過(guò)有效藥物，從機(jī)制上有相當(dāng)多的認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)。其次，通過(guò)一些驗(yàn)證，針對(duì)新冠病毒這兩個(gè)靶點(diǎn)去開(kāi)發(fā)抑制劑，也是能夠有效抑制新冠病毒的復(fù)制，無(wú)論是體外實(shí)驗(yàn)還是體內(nèi)試驗(yàn)。所以這兩個(gè)靶點(diǎn)很快成為研發(fā)機(jī)構(gòu)聚焦的靶點(diǎn)。
這兩個(gè)靶點(diǎn)還各有特色，從現(xiàn)在結(jié)果來(lái)看，針對(duì)主蛋白酶這條路徑速度更快，所以就產(chǎn)生了輝瑞的抗新冠特效藥物Paxlovid。
Paxlovid不是一個(gè)單藥，是奈瑪特韋片/利托那韋片兩個(gè)藥物的組合，為什么是兩個(gè)藥物的組合？從藥物研發(fā)的角度來(lái)，也有本質(zhì)原因。第一個(gè)藥物是針對(duì)病毒的主蛋白酶這個(gè)靶點(diǎn)，那么第二個(gè)藥物是抑制肝臟細(xì)胞中能夠清除前面一個(gè)藥物的代謝酶。由于抑制了代謝酶，起作用的抑制新冠病毒的藥物分子就不會(huì)被體內(nèi)快速代謝掉，它才能發(fā)揮作用。
開(kāi)發(fā)藥物有幾個(gè)要求，首先藥物分子要結(jié)合靶向的靶點(diǎn)，同時(shí)不能結(jié)合其他的靶點(diǎn)，因?yàn)榻Y(jié)合其他靶點(diǎn)就會(huì)產(chǎn)生潛在的毒副作用。針對(duì)靶向的靶點(diǎn)要有足夠的活性，針對(duì)其他靶點(diǎn)沒(méi)有結(jié)合，這就是獨(dú)特性和專一性。
Paxlovid組合用藥的做法也非首例。艾滋病、丙型肝炎藥物都用過(guò)這樣策略，一個(gè)藥抑制病毒，另一個(gè)是抑制人體細(xì)胞代謝酶的活性，來(lái)維持抗病毒藥物在體內(nèi)足夠的曝光。
針對(duì)主蛋白酶3CL是一個(gè)比較有效的快速成藥策略，但是它也有缺陷。由于使用了另外一個(gè)藥物來(lái)抑制人體代謝酶的活性，假如有一些人群同時(shí)在服用其他藥物來(lái)管理其他疾病，那藥物之間就有相互作用，我們叫 DDI（Drug-Drug Interaction）。
所以包括我們團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的很多團(tuán)隊(duì)也在開(kāi)發(fā)單藥，即不依賴另外一個(gè)代謝酶的抑制劑就能發(fā)揮作用。
未來(lái)來(lái)看，藥物研發(fā)還將把更多要素考慮進(jìn)去。目前，Paxlovid是一天服用兩次，共5天的服用周期，相對(duì)而言是比較簡(jiǎn)單。從更理想的角度來(lái)看，如能做到一天服用一次，會(huì)更方便。我們現(xiàn)在針對(duì)傳染病的藥物開(kāi)發(fā)目標(biāo)是讓患者能在未來(lái)只需每天服藥一次，但這對(duì)藥物分子的要求很高。
再來(lái)看RdRp這個(gè)靶點(diǎn)，默沙東公司引進(jìn)開(kāi)發(fā)了新冠口服藥Molnupiravir（也是一個(gè)老藥新用），也有一定的有效性，在美國(guó)獲得了緊急使用授權(quán)。
目前來(lái)講，針對(duì)RdRp靶點(diǎn)成功開(kāi)發(fā)或正在開(kāi)發(fā)的抗新冠藥物沒(méi)有那么多了，有以下幾個(gè)原因。第一，核苷類藥物由于靶點(diǎn)特點(diǎn)，藥物分子從化學(xué)合成的角度而言技術(shù)難度更大，所以瑞德西韋、 Molnupiravir等藥物都是曾經(jīng)針對(duì)別的病毒開(kāi)發(fā)的藥物，而不是新藥。
針對(duì)新冠的RdRp開(kāi)發(fā)藥物分子，目前還處于比較早期的階段，確實(shí)有難度，但這個(gè)靶點(diǎn)也是制藥界認(rèn)為充分驗(yàn)證的、可以成功開(kāi)發(fā)藥物的。
為什么要針對(duì)不同的靶點(diǎn)來(lái)開(kāi)發(fā)藥物？因?yàn)樾鹿诓《緯?huì)突變，根據(jù)進(jìn)化的理論，耐藥突變株肯定會(huì)產(chǎn)生，只是時(shí)間長(zhǎng)短而已。所以針對(duì)這個(gè)病毒中間不同的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物，未來(lái)可以通過(guò)組合的方式來(lái)更有效地對(duì)抗耐藥突變株的出現(xiàn)，從而更有效地治療疾病。
總體來(lái)講，新冠口服藥物特別是化學(xué)小分子藥物，主要針對(duì)的是主蛋白酶和RNA聚合酶這兩個(gè)靶點(diǎn)。當(dāng)然針對(duì)病毒其他靶點(diǎn)也在開(kāi)發(fā)藥物，不過(guò)相對(duì)來(lái)說(shuō)處于更早期、更初級(jí)階段。
開(kāi)發(fā)更廣譜的新冠中和抗體
針對(duì)新冠還有一類藥物的開(kāi)發(fā)速度也非?？欤褪侵泻涂贵w。
與新冠口服藥物相比，中和抗體的作用部位和作用階段都不太一樣。病毒表面有一個(gè)S蛋白（刺突蛋白），人體細(xì)胞表面有一個(gè)ACE2受體，S蛋白和ACE2受體相互作用，使病毒進(jìn)入了人體細(xì)胞，這個(gè)過(guò)程是可以被阻斷的，并且這個(gè)阻斷在被病毒感染的患者恢復(fù)過(guò)程中就會(huì)發(fā)生；病毒侵染了，個(gè)體的免疫系統(tǒng)就會(huì)識(shí)別病毒并產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的抗體，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
中和抗體是如何被發(fā)現(xiàn)的？最早也是在康復(fù)患者的血液中間提取能夠產(chǎn)生抗體的細(xì)胞，去篩選不同的抗體，看哪一個(gè)抗體有效。中和抗體最早是從康復(fù)患者產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞中尋找出來(lái)的，它的好處是，由于這是人體對(duì)病毒的天然免疫反應(yīng)，所以康復(fù)患者一定會(huì)產(chǎn)生這樣的抗體來(lái)阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞，只要從康復(fù)患者中間去找就會(huì)有，找到最好的就行了。而這也是中和抗體開(kāi)發(fā)速度非?？斓脑蛑?。
2020年8、9月份就有中和抗體藥物進(jìn)入臨床二期、三期，隨后很快就獲得緊急授權(quán)使用。
但是中和抗體藥物也有潛在的局限性，最本質(zhì)的問(wèn)題是，抗體結(jié)合病毒的部位經(jīng)常發(fā)生突變，像奧密克戎的主要突變都在刺突蛋白上與病毒侵染細(xì)胞相關(guān)的區(qū)域，當(dāng)刺突蛋白的這些區(qū)域上發(fā)生很多突變，那么前期針對(duì)這些區(qū)域開(kāi)發(fā)的抗體很可能也就失效了，所以曾經(jīng)開(kāi)發(fā)的可能有七八款中和抗體藥物，隨著病毒的變異，最后剩下還有效的中和抗體藥物可能也就1~2款。當(dāng)時(shí)針對(duì)非突變株的中和抗體藥物，可能開(kāi)發(fā)出來(lái)半年后，隨著突變株出現(xiàn)就失效了。
另外，抗體一般是靜脈注射或者肌肉注射，使用上也不方便，對(duì)于早期用藥也不方便，而且成本非常高。有了小分子口服藥物之后，中和抗體藥物就沒(méi)有明顯的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)了，因?yàn)樗鼈冊(cè)趹?yīng)對(duì)新冠的功能是同質(zhì)的，都是為了阻斷早期病毒建立復(fù)制。中和抗體藥物可能在一些特殊場(chǎng)景有更好的效果，比如針對(duì)免疫缺陷人群，按照藥物的半衰期一個(gè)月或幾個(gè)月注射一次，可以維持曝光時(shí)間。
因?yàn)樾鹿诓《救菀桩a(chǎn)生耐藥突變，中和抗體未來(lái)的開(kāi)發(fā)目標(biāo)可能是更廣譜的，這也是藥物研發(fā)的聚焦方向。
新冠疫苗：應(yīng)使用更加強(qiáng)佐劑
最后說(shuō)一下疫苗的情況。疫苗從2020年開(kāi)始已經(jīng)有相當(dāng)多的發(fā)展和成果，大家對(duì)疫苗也有基本了解。
從本質(zhì)來(lái)講，無(wú)非就是以什么方式把病毒或者說(shuō)病原體的某個(gè)抗原部分遞送到人體內(nèi)，人體的免疫系統(tǒng)識(shí)別這個(gè)部分，并產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，就對(duì)機(jī)體起到了保護(hù)作用，如果感染了新的病毒，就能識(shí)別并阻斷。
不同的技術(shù)路線就是指把病毒的不同部分以不同方式傳遞到人體內(nèi)，我們國(guó)家用的最多的是滅活疫苗，它本身就是病毒，只是沒(méi)有傳染性，這是一類；還有就是只用刺突蛋白，像智飛的疫苗；還有就是通過(guò)不同的載體表達(dá)病毒抗原，mRNA也好DNA也好，包括康希諾的腺病毒載體，都是一種遞送和表達(dá)抗原的方式。
目前我們面臨的問(wèn)題是，這幾種路線的免疫原性是不一樣的，不同的遞送和表達(dá)方式使人體產(chǎn)生不同的免疫反應(yīng)，是有明顯區(qū)別的，mRNA的免疫原性強(qiáng)、有效性高，是因?yàn)镽NA本身就是一個(gè)佐劑，所以不光傳遞了抗原，它自己還是一個(gè)加強(qiáng)免疫反應(yīng)的佐劑，它的效果就會(huì)更好。
包括我在內(nèi)的多位專家在接受媒體采訪時(shí)都提到，加入新型佐劑是解決目前國(guó)產(chǎn)新冠滅活疫苗保護(hù)力不足的有效手段之一。
國(guó)內(nèi)如何應(yīng)對(duì)疫情
面對(duì)國(guó)內(nèi)的疫情，今天怎么辦？未來(lái)怎么辦？
最終的開(kāi)放必須要實(shí)現(xiàn)免疫屏障以及有效藥物的儲(chǔ)備，第一層就是通過(guò)疫苗廣泛阻斷病毒的侵染、建立復(fù)制、傳播，這是第一個(gè)屏障。同時(shí)也要通過(guò)藥物進(jìn)一步對(duì)抗。
海外部分地區(qū)已經(jīng)開(kāi)放，應(yīng)該看到的是，他們的整個(gè)免疫比例相當(dāng)高。免疫來(lái)自兩個(gè)方面，一方面是打疫苗，有沒(méi)有使用更有效的疫苗，接種了幾次；另一份方面是被動(dòng)免疫，就是感染，從最早的病毒株到最近的奧密克戎，已經(jīng)經(jīng)歷了四五個(gè)病毒周期，被動(dòng)免疫在很多海外地區(qū)規(guī)模也非常大。而且被動(dòng)免疫是（周期）滾動(dòng)的，會(huì)比較有效。但是自然感染的代價(jià)非常大。
主動(dòng)的疫苗免疫加上被動(dòng)的感染免疫，就形成了群體免疫，這是一個(gè)核心的前提。而這個(gè)前提在中國(guó)并不成立。我們打過(guò)加強(qiáng)針的比例相對(duì)而言還是比較低，同時(shí)我們幾乎沒(méi)有被動(dòng)免疫。我們的滅活疫苗打了第二針后，幾個(gè)月內(nèi)效果就會(huì)變得差一些，現(xiàn)在開(kāi)始呼吁加強(qiáng)針接種，但中國(guó)14億人口完成接種可能需要半年或者以上，等打完最后一撥人，最早接種的人可能又過(guò)了時(shí)間，所以需要一輪輪的接種。
從基礎(chǔ)免疫的水平來(lái)講，我們和海外的差別還是相當(dāng)大的。對(duì)中國(guó)來(lái)講，目前應(yīng)對(duì)疫情的策略只能是加緊疫苗接種的步伐，如果能有更有效的疫苗會(huì)更好。
另外就是藥物研發(fā)，我想強(qiáng)調(diào)的是，藥物研發(fā)確實(shí)是需要時(shí)間的。輝瑞針對(duì)新冠的藥物獲得的成功在制藥領(lǐng)域的歷史上都是前所未有的。這里有幾個(gè)原因，第一，這個(gè)疾病的致病原因是唯一的、確定的，就是由于病毒感染導(dǎo)致的疾病，而且針對(duì)病毒中間的主蛋白酶，有很多積累的經(jīng)驗(yàn)；第二，它的研發(fā)投入是巨大的，從目前結(jié)果來(lái)看，經(jīng)濟(jì)回報(bào)也是巨大的。
當(dāng)前我們確實(shí)只能積極推動(dòng)自己的藥物研發(fā)。當(dāng)然也有可能去引進(jìn)已經(jīng)開(kāi)發(fā)成功的藥物，但不管是引進(jìn)疫苗還是引進(jìn)藥物，它也得有足夠的生產(chǎn)能力和產(chǎn)量，而我們并不一定能光通過(guò)引進(jìn)來(lái)覆蓋未來(lái)的需求。
從國(guó)內(nèi)來(lái)看，上海疫情影響這么廣，我們需要考慮的是下個(gè)月、下個(gè)季度的問(wèn)題，新的疫苗也好、藥物也好，都是來(lái)不及的。那么應(yīng)如何避免上海這樣的情況再次發(fā)生呢？一個(gè)有效的手段是進(jìn)行更好的、更快速的（常規(guī)核酸）篩查，這是可行的、有效的投入，也是過(guò)去一兩年實(shí)施的有效的手段之一。
另外對(duì)于特殊人群，比如機(jī)場(chǎng)工作人員和其他從事公共服務(wù)的人群，他們平常做的常規(guī)篩查要再擴(kuò)大，頻率也要再提高，從而能更早發(fā)現(xiàn)潛在的被感染人群。這個(gè)手段雖然投入很大也很麻煩，但確實(shí)是有效的。
【提問(wèn)環(huán)節(jié)】
問(wèn)：如果要異源接種疫苗，在相對(duì)安全的滅活疫苗之外，哪些疫苗是比較安全的？
丁勝：疫苗混打的核心問(wèn)題是“有哪幾種選擇”，國(guó)內(nèi)已經(jīng)在使用的是滅活、重組蛋白、腺病毒載體，可以選擇的并不多。
疫苗一個(gè)核心就是安全性特別重要，是最首要考慮因素。其次是有效性，所以海外的mRNA疫苗能不能把它引進(jìn)，生產(chǎn)規(guī)模能不能上得去，這都是更復(fù)雜的考慮因素。
問(wèn)：新冠疫苗跟別的疫苗有什么不一樣？為什么別的疫苗打一針就好，新冠疫苗現(xiàn)在都要打3針、4針，為什么要不停打？
丁勝：有的疾病，疫苗打一次就管很長(zhǎng)時(shí)間，以年來(lái)計(jì)算。但是像流感，我們也是每年都要打疫苗，因?yàn)樗磕甑耐蛔冎甓疾灰粯?。新冠到目前還沒(méi)有足夠長(zhǎng)的這個(gè)時(shí)間，新冠疫苗有兩個(gè)作用，一是產(chǎn)生中和抗體的量，另外一個(gè)是細(xì)胞免疫。
中和抗體的量隨著疫苗接種時(shí)間的推移，特別是6個(gè)月以后，降到非常低，所以它不能夠有效避免感染，但疫苗還是能一定程度避免重癥，這是細(xì)胞免疫功能。
為什么針對(duì)新冠病毒產(chǎn)生的抗體，6個(gè)月就不夠了？這是一個(gè)免疫學(xué)的問(wèn)題，目前沒(méi)有最完整的、最有說(shuō)服力的認(rèn)知，這也涉及未來(lái)細(xì)胞免疫是不是足夠。海外打到第四針，目前也沒(méi)有觀察到什么結(jié)論，是否打到什么程度就夠。
問(wèn)：病毒有很多突變株，藥物可能要10年或者更長(zhǎng)時(shí)間研發(fā)，那么藥的作用到底有多大？
丁勝：目前的藥物，抗體藥物確實(shí)都基本無(wú)效了，小分子藥物目前沒(méi)有看到耐藥突變株出現(xiàn)。針對(duì)前面說(shuō)的針對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)的小分子口服藥，目前還是比較樂(lè)觀的，當(dāng)然多開(kāi)發(fā)幾款未來(lái)能夠組合使用，可以有效應(yīng)對(duì)突變株的出現(xiàn)。
另外一個(gè)，輝瑞的抗新冠特效藥Paxlovid是為期5天的短期用藥。短期用藥產(chǎn)生耐藥的可能性會(huì)低很多，所以未來(lái)出現(xiàn)口服藥難以應(yīng)對(duì)突變株的可能性也非常低。
問(wèn)：有些人打完疫苗可能身體出現(xiàn)了一些問(wèn)題，說(shuō)是耦合反應(yīng)，這方面有沒(méi)有數(shù)據(jù)研究？
丁勝：打完疫苗出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例其實(shí)比較低，1/10萬(wàn)。當(dāng)然不同的疫苗有不同的毒副作用，腺病毒載體疫苗大家關(guān)注的是血栓，但也不能完全確定就是接種疫苗導(dǎo)致的，只是跟疫苗載體高度相關(guān)。像mRNA疫苗，毒副作用不完全一樣，目前來(lái)看不良反應(yīng)比例沒(méi)有特別高。
不良反應(yīng)是可監(jiān)測(cè)、可管理的，面對(duì)這樣一個(gè)重大事件，也是可接受、可管理、可應(yīng)對(duì)的。
我想在已知的這些副作用反應(yīng)上，未來(lái)可能還會(huì)有一些應(yīng)對(duì)措施，進(jìn)一步降低副作用的反應(yīng)，減少對(duì)人體的傷害。
問(wèn)：核酸檢測(cè)在臨床上和新冠肺炎的確診是什么關(guān)系？有人做了10輪、20輪核酸，聚集也有風(fēng)險(xiǎn)，這是科學(xué)抗疫還是對(duì)資源的浪費(fèi)？
丁勝：從科學(xué)上來(lái)講，核酸就是看你有沒(méi)有被病毒侵染最靈敏的檢測(cè)方式。
抗原檢測(cè)的是你體內(nèi)有沒(méi)有抗體，體內(nèi)有抗體，說(shuō)明已經(jīng)被感染了一段時(shí)間，病毒已經(jīng)開(kāi)始在人體內(nèi)復(fù)制，抗原檢測(cè)才能把它檢測(cè)出來(lái)。所以做抗原檢測(cè)的靈敏度不高，這時(shí)候做核酸是更靈敏的。
當(dāng)然，核酸是不是每天做，這是一個(gè)防御策略的問(wèn)題，因?yàn)榇_實(shí)存在一個(gè)感染者攜帶了病毒，但是病毒還沒(méi)有在體內(nèi)建立復(fù)制的情況，有一個(gè)滯后期。
從平衡成本和最終找到目標(biāo)感染者來(lái)說(shuō)，核酸檢測(cè)是最靈敏的手段。
問(wèn)：第一個(gè)問(wèn)題，我們現(xiàn)在這個(gè)節(jié)點(diǎn)，免疫屏障也沒(méi)有建立得太好，藥物儲(chǔ)備也不夠，可能最有效的途徑還是加大篩查。更快封控，更快做核酸，這樣才能夠避免上海這樣的情況。但是我們也會(huì)討論，奧密克戎的致病性降低了，無(wú)癥狀非常多，在這種情況下還需要用這么大的力量去篩查，那么奧密克戎的危害性到底有多大？
第二個(gè)問(wèn)題，如果現(xiàn)在是一個(gè)過(guò)渡期，在過(guò)渡期內(nèi)我們可能要做一些準(zhǔn)備，那么這個(gè)過(guò)渡期大概多長(zhǎng)？
丁勝：最近一個(gè)月上海的無(wú)癥狀比例非常高，重癥比例很低。
還有，我們國(guó)家對(duì)陽(yáng)性感染者的干預(yù)其實(shí)是相當(dāng)有效的，投入是非常巨大的。據(jù)報(bào)道，陽(yáng)性感染者90%用了中藥，那么用的是哪種中藥，是不是發(fā)揮作用了，這些都是干擾因素，會(huì)影響我們對(duì)奧密克戎危害性有多大的判斷。
如果基于境外奧密克戎被廣泛傳播的國(guó)家地區(qū)，那么奧密克戎的傳染性非常高，在我們國(guó)家也非常高，它的致病性確實(shí)比以前低，重癥比例也低，但是按14億人口基數(shù)去乘的話，絕對(duì)數(shù)量還是非常巨大的。
這也是我們國(guó)家和其他國(guó)家不太一樣的地方，其他國(guó)家原來(lái)的基礎(chǔ)免疫是在兩年內(nèi)承載這樣的一個(gè)沖擊力，我們現(xiàn)在如果放開(kāi)，可能要在兩個(gè)月內(nèi)要承載這樣一個(gè)沖擊力，沒(méi)有可比性。不能像英國(guó)說(shuō)當(dāng)今它比流感致死率、致病率要低，所以就可以完全放開(kāi)，沒(méi)有這種可比性。
如果一定要比，要看奧密克戎在其他國(guó)家剛開(kāi)始出現(xiàn)的時(shí)候，致死率和致病率多高，這樣的數(shù)據(jù)更適用于今天討論中國(guó)要不要放開(kāi)，要不要在一兩個(gè)月內(nèi)放開(kāi)。
他們低是指他們今天低，之前已經(jīng)經(jīng)歷了四五輪主動(dòng)和被動(dòng)免疫，所以在今天這樣的免疫人群下，它的致病性可能低于流感。但在中國(guó)，我覺(jué)得是一個(gè)問(wèn)號(hào)。
第二個(gè)問(wèn)題，過(guò)渡期，我個(gè)人認(rèn)為，更好、更普遍、更頻繁的篩查，確實(shí)能夠有效應(yīng)對(duì)。因?yàn)椴《镜膫魅灸芰μ珡?qiáng)了，怎么跟它的傳播速度去競(jìng)爭(zhēng)，就是做更頻繁、面積更大的篩查。
未來(lái)是不是全員核酸篩查，我們可以討論。一些高危人群如機(jī)場(chǎng)、海關(guān)、物流工作者，過(guò)去兩年就在頻繁篩查，如果把這個(gè)機(jī)制擴(kuò)大到更大范圍，其實(shí)是可以有效發(fā)現(xiàn)病毒的。
這個(gè)時(shí)期，我們就真得把基礎(chǔ)免疫給做起來(lái)，第三針、第四針按什么樣的頻率去打，要形成策略。同時(shí)把藥物給儲(chǔ)備起來(lái)，可能需要一些時(shí)間，但一定要去做。
（經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 記者 瞿依賢/整理）
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