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文/陳根

從新冠疫情暴發(fā)至今，一個明顯的變化是，新冠病毒的變異朝著傳播力越來越強，而危害性卻越來越弱的方向發(fā)展。這就使得如今全球范圍內(nèi)，雖然新冠病毒的感染人數(shù)依然居高不下，但危重癥病例和重癥病例卻較之前大幅降低。

當前，針對危重癥病例和重癥病例進行針對性預(yù)防與治療已經(jīng)成為對抗新冠疫情的新思路。其中，已知病情的嚴重程度與體內(nèi)炎癥息息相關(guān)，劇烈的炎癥又是導致患者出現(xiàn)呼吸窘迫及全身多器官衰竭的元兇。不過，關(guān)于新冠病毒是如何點燃人體內(nèi)的炎癥風暴卻尚未知曉。

人們?nèi)匀徊恢酪咔榈拿魈鞎鞘裁矗桥c病毒共存，還是真正消滅新冠病毒。但在那之前，盡可能降低新冠病毒感染的重癥病例，有效救治新冠病毒感染的重癥病例，已經(jīng)成為一種必然的舉措。

炎癥導致新冠重癥？

根據(jù)《自然》4月6日發(fā)表的一篇論文以及4月1日在線發(fā)布的一篇預(yù)印本論文，感染新冠病毒的免疫細胞能引發(fā)大規(guī)模炎癥反應(yīng)，而這種炎癥反應(yīng)就是導致新冠重癥的關(guān)鍵原因。

實際上，炎癥的出現(xiàn)并非絕對壞事，炎癥作為對致炎因子所發(fā)生的健康防御性反應(yīng)，原是身體的一種自我保護機制，以開啟免疫系統(tǒng)的保護。

但同時，炎癥的存在也傷害著人體：免疫系統(tǒng)保護人體免受外界傷害的重要武器就是活性氧（自由基），而這些活性氧在工作的同時卻會傷害身體內(nèi)的正常細胞，從而引發(fā)細胞功能紊亂。這一點可通過感染新冠病毒后，免疫細胞因子水平的升高得到印證，細胞因子則可穿過血腦屏障，這可能會導致影響整個神經(jīng)系統(tǒng)的長期中毒性大腦改變。

自疫情初期以來，就有研究顯示炎癥會導致嚴重呼吸窘迫和其他器官損害，這些都是新冠重癥的標志。但科學家一直很難確定導致這些炎癥的原因。而現(xiàn)在，來自波士頓兒童醫(yī)院的研究團隊首次揭開了這一問題的答案。研究人員發(fā)現(xiàn)，新冠病毒竟然會感染免疫細胞，導致單核細胞和肺部巨噬細胞發(fā)生炎性壞死，導致了新冠重癥的發(fā)生。

在新冠病毒過去的研究中，新冠病毒的S蛋白被認為是新冠病毒會感染人體的重要部分。S蛋白以三聚體的形式存在，形如花朵，其中S2三聚體以螺旋的形式構(gòu)成柄部結(jié)構(gòu)，而三個S1則覆蓋在S2三聚體的頂部。同時，S蛋白由S1和S2兩部分組成，其中由N端結(jié)構(gòu)域（NTD）和受體結(jié)合域（RBD）組成的S1負責與ACE2結(jié)合，而S2主要負責與人細胞膜的融合，完成遺傳物質(zhì)的釋放。

其中，ACE2是新冠病毒侵入人體的關(guān)鍵——新冠病毒與SARS病毒一樣，也是通過識別ACE2受體蛋白進入人體細胞。這才使得高表達的ACE2由于直接接觸外界的肺組織成為了新型冠狀病毒的主要入侵對象。

此次，研究團隊卻發(fā)現(xiàn)，新冠病毒居然可以在抗體的“幫助”下通過Fcγ受體進入細胞，并感染單核細胞和巨噬細胞。而被感染的單核細胞和巨噬細胞釋放的大量細胞因子，或許就是觸發(fā)新冠肺炎重癥患者大規(guī)模炎癥反應(yīng)的扳機。

研究人員通過給小鼠使用阻斷炎癥小體的藥物，驗證了新冠病毒造成的炎癥對加重病情的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，給小鼠使用阻斷炎癥小體的藥物能預(yù)防嚴重呼吸窘迫。研究人員表示這些藥物“救了小鼠一命，讓它們不至于病得太重?！睋Q言之，受感染的單核細胞和巨噬細胞在新冠重癥患者的肺炎中起到了一定作用。

該研究共同作者、耶魯大學和霍華德·休斯醫(yī)學研究所的免疫學家Richard Flavell認為，這些巨噬細胞的炎癥反應(yīng)可能是它們用來阻止新冠病毒復制的方法。

炎癥小體被激活后，新冠病毒就會停止在細胞內(nèi)的復制。但是，如果研究人員阻斷炎癥小體，巨噬細胞就會開始產(chǎn)生具有傳染性的病毒顆粒。免疫細胞終究是成了加重病毒感染的幫兇。

新冠病毒感染免疫細胞？

進一步來看，此次研究正是基于“新冠引發(fā)的炎癥”展開。

首先，研究人員發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者的血漿中，有約6%的單核細胞處于焦亡狀態(tài)，這是一種與炎癥有關(guān)的細胞死亡。新冠死亡病例的肺部尸檢標本中也觀察到了有近1/4的肺巨噬細胞出現(xiàn)焦亡，巨噬細胞和單核細胞功能類似，都是作為“前哨細胞”，在病原體入侵時做出反應(yīng)。

其中，焦亡又稱為炎性壞死，焦亡的細胞不斷脹大，直至細胞膜破裂，釋放細胞因子和趨化因子等。在感染早期，這些焦亡的細胞釋放的物質(zhì)作為“警報”，可以招募其他免疫細胞到感染發(fā)生部位，及時清除病原體，然而當焦亡的細胞越來越多時，炎癥分子大量釋放，炎癥反應(yīng)失控，才會導致患者出現(xiàn)呼吸窘迫及全身多器官衰竭。

研究人員發(fā)現(xiàn)，相對健康人的血漿，新冠患者血漿中所有焦亡相關(guān)的生物標志物水平都顯著更高，而在患者內(nèi)部，重癥患者又尤為突出。也就是說，焦亡的細胞越多，患者的癥狀越重，和輕度及中度癥狀的新冠患者相比，重癥患者血液中焦亡標志物，包括GSDMD、LDH、IL-1RA、IL-18水平明顯上升。

通常，病原體感染是炎癥的一大誘因，此前也有為數(shù)不多的研究稱單核細胞和巨噬細胞可以被新冠病毒感染，這讓研究人員提出了假設(shè)，即單核細胞和巨噬細胞有可能被新冠病毒感染了。

事實證明了研究人員的猜測，研究人員在這些焦亡的單核細胞和巨噬細胞中找到了新冠病毒感染的跡象——大約有10%的單核細胞及8%的肺巨噬細胞中存在新冠病毒的核蛋白殼及雙鏈RNA。

這說明，新冠病毒不僅進入到了細胞內(nèi)部，還試圖進行復制，而這些被感染的單核細胞及巨噬細胞無一例外都發(fā)生炎癥小體激活，并走向焦亡。也就是說，新冠病毒的直接感染是單核細胞和巨噬細胞焦亡的直接原因。

基于這樣的認識，在順藤摸瓜的研究中，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，病毒更偏向感染那些攜帶CD16的單核細胞，一半左右的CD16+的單核細胞被感染了新冠病毒，而CD16-的單核細胞則幾乎不被感染。

由于CD16能夠與抗體的Fc段結(jié)合，進而吞噬那些與抗體相連的病原體，據(jù)此，研究人員推測，新冠病毒與體內(nèi)產(chǎn)生的新冠抗體結(jié)合之后，抗體末端的Fc段又被單核細胞表面的CD16捕獲，單核細胞的細胞膜內(nèi)陷，將抗體和病毒一并吞入細胞內(nèi)，造成感染。

ADE的可能？

實際上，通過抗體促進新冠病毒感染單核細胞和肺巨噬細胞，引起這些細胞發(fā)生焦亡，興起炎癥風暴，又進一步加重病情，就是所謂的抗體依賴性增強作用（ADE）。

原理上，針對病毒表面蛋白的特異性抗體常?？梢詫⒉《尽爸泻汀保蛊涫ジ腥炯毎哪芰?。但在有些情況下，抗體在病毒感染過程中卻發(fā)揮相反的作用：它們協(xié)助病毒進入靶細胞，提高感染率，這一現(xiàn)象就是抗體依賴性增強作用。

ADE的作用機制主要就是兩種：一種是病毒-抗體復合物通過抗體Fc段與膜表面有FcR的細胞結(jié)合，介導病毒進入這些細胞，從而增強了病毒的感染性的過程；另一種是病毒-抗體復合物與補體結(jié)合，再通過補體受體進入細胞。

事實上，在登革病毒，在SARS-CoV、貓冠狀病毒（貓傳腹）等冠狀病毒，以及HIV、麻疹病毒、黃熱病毒、呼吸道合胞病毒、西尼羅病毒、柯薩奇病毒等一些其他病毒的感染中，都有過觀察到ADE效應(yīng)的報告，ADE的存在是HIV疫苗研發(fā)的幾大主要阻礙之一。

好在不是所有抗體都能幫助病毒入侵，研究團隊發(fā)現(xiàn)，輝瑞和BioNTech的mRNA疫苗接種者產(chǎn)生的抗體，就無法幫助單核細胞吞噬新冠病毒。

研究人員將接種過mRNA疫苗、并產(chǎn)生新冠抗體的健康人血漿添加到單核細胞與病毒的共培養(yǎng)體系中，接種疫苗的健康人血漿中的抗體濃度是新冠感染患者的2倍左右，即使在這種情況下，病毒的感染能力也并沒有增強，這說明mRNA疫苗產(chǎn)生的新冠抗體并不具有ADE效應(yīng)。

目前，科學界對ADE的認識依然不夠完善，且沒有能夠鑒定和診斷ADE的實驗方法和標記物。由于種屬差異，動物模型也不能準確預(yù)測疫苗和抗體在人體中的ADE反應(yīng)。因此，我們?nèi)匀粺o法預(yù)測ADE是否會發(fā)生，但這也提示我們在進行試驗抗體治療之前需要先找到預(yù)防ADE發(fā)生和治療ADE的方法。

最后，從預(yù)防重癥的角度來看，重癥率，是新冠疫情爆發(fā)以來，引人關(guān)注的重點問題。成功救治危重癥患者，是降低新冠肺炎病死率的關(guān)鍵，也對醫(yī)療的冗余度提出要求。盡管目前關(guān)于新冠疫苗有效性的大量研究都顯示，現(xiàn)有疫苗對感染的防護作用是有缺陷的。但疫苗的防重癥防死亡作用依然不可忽視。

近日，一份由香港衛(wèi)生署提供的數(shù)據(jù)就給出了力證，這也是一份對于疫苗接種降低新冠感染死亡率更加詳實的數(shù)據(jù)。香港醫(yī)管局做出分析的報告顯示：截至4月13日，逝者年齡中位數(shù)86歲，超過95%的年齡在60歲及以上。而且他們中間73%沒有接種疫苗。

更進一步分析顯示，沒有接種疫苗人群的死亡率達到2.97%，接種三針疫苗者的死亡率0.04%。也就是說，接種三針疫苗，可以將死亡率降低98.7%。即便是接種一針，也能將死亡率直降67.3%。這份報告呼吁：“接種任何三劑疫苗，死亡風險大幅減少，特別是較年長的年齡組別。”

實際上，關(guān)于老年人接種疫苗的重要作用，專家們一直在強調(diào)。因此，只要身體健康狀況穩(wěn)定、無接種禁忌癥，還是應(yīng)該盡早全程接種新冠病毒疫苗，第二針接種已滿半年的，也需要盡快接種加強針。疫情至今，接種新冠疫苗依然是防控新冠肺炎最有效、最安全的措施，是建立社會層面免疫屏障的直接途徑。